基于中国国情和临床实践，吡咯替尼应运而生

 

众所周知，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，每年发病患者数约为30万，其中HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20%。既往HER2阳性晚期乳腺癌只有化疗这一种手段，随着我们对HER2阳性乳腺癌的深入研究，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等一系列靶向治疗药物不断涌现。

 

对于晚期乳腺癌患者的治疗，国外推荐的一线治疗方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，二线治疗为T-DM1，三线治疗为拉帕替尼。在临床实践中，医生为患者选择治疗方案时，除考虑指南推荐外，还会考虑我国国情及药物的可获得性。

 

在PHOEBE临床研究开始之前，T-DM1和帕妥珠单抗并未在中国上市，药物不可及。当时的标准二线治疗方案为拉帕替尼联合卡培他滨，但拉帕替尼作为TKI类药物有一定的局限性，该方案的治疗效果也不尽如人意。同时，其他的TKI类药物相关研究并未在国内开展。基于此现状，我国自主研发的TKI药物吡咯替尼问世，该药作为一种泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制EGFR、HER2和HER4。既往临床前资料显示，该药疗效非常好，而且对动物肿瘤细胞有明显的抑制作用。

 

历经层层考验，吡咯替尼疗效愈加显著

 

在吡咯替尼Ⅰb期研究中，吡咯替尼400mg剂量组客观缓解率（ORR）高达87.5%，PFS长达9个月，且接受该药治疗的患者安全性较好。该研究荣登2017年JCO杂志，这也是我国学者在JCO上发表的第一项Ⅰ期肿瘤新药临床研究，因此也引起了国内外同行的高度关注。该项研究发表的同时，JCO特地发表了关于这篇文章的评论，Lancet Oncology也对其发表了评论文章。

 

在吡咯替尼的Ⅱ期临床研究中，共入组128例患者，并随机将其分为两组。结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨中位PFS为18.1个月vs 7.0个月（P＜0.0001），客观缓解率（ORR）为78.5% vs 57.1%（P=0.01）。同时，该Ⅱ期临床研究结果再获JCO收录。基于Ⅱ期临床研究的结果，该药被我国CDE批准用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。

 

基于Ⅰ期和Ⅱ期临床研究的良好结果，Ⅲ期临床研究（PHOEBE）在Ⅱ期的基础上扩大了样本量。该研究于2017年7月开始入组患者，2017年7月至2018年10月间共入组了267例患者，这些患者被随机分配到吡咯替尼+卡培他滨组（研究组，n=134）或拉帕替尼+卡培他滨组（对照组，n=133）。本次大会公布数据显示，中期分析吡咯替尼+卡培他滨组的中位PFS为12.5个月（95％CI 9.7-未达到），而拉帕替尼+卡培他滨的中位PFS为6.8个月（95％CI 5.4-8.1）；HR=0.39 （95％CI 0.27-0.56）；P＜0.0001，达到研究预设目标（P≤0.0066）。且无论是独立数据监查委员会（IDMC）评估还是研究者评估，研究组和对照组的PFS都存在明显差异。进一步分析发现，在曲妥珠单抗耐药患者中，两组的中位PFS分别为12.5个月和6.9个月，在曲妥珠单抗敏感患者中，两组的中位PFS分别为12.5个月和5.6个月。

 

 

同时，两组患者在客观缓解率（ORR，67.2% vs 51.5%）、临床获益率（CBR，73.1% vs 59.1%）、中位持续缓解时间（DoR，11.1个月 vs 7.0个月）等方面都存在明显差异。安全性方面，最常见的≥3级不良事件是腹泻和手足综合征。

 

徐兵河教授表示，本研究中期分析结果表明，吡咯替尼联合卡培他滨组较拉帕替尼联合卡培他滨组在二线治疗中可显著延长患者PFS，且不良反应可控。该研究意义在于能够显著改善我国晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存，使患者生存期得到明显延长。并且为我国晚期HER2阳性乳腺癌患者提供了一个新的有效的治疗选择，可能改变今后我国晚期HER2阳性乳腺癌治疗的临床实践。

 

专家简介

 

徐兵河 教授

主任医师，教授，博士生和博士后导师

现任中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心(GCP中心)主任

中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

乳腺癌专业委员会前任主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

StGallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员

晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员

享受国务院政府特殊津贴，获国家科技进步二等奖及10多项省部级科技奖