肿瘤瞭望：由中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会河北分会及河北省医学会外科分会乳腺学组主办、河北医科大学第四医院乳腺中心承办的2017年乳腺癌新进展继续医学教育学习班暨乳腺癌多学科病例讨论会于11月17-18日在河北石家庄召开。《肿瘤瞭望》邀请解放军第307 医院郝晓鹏教授介绍晚期乳腺癌外科手术相关进展以飨读者。
郝晓鹏教授
首诊IV期患者是否还有手术时机？如何把握原发灶处理时机？
郝晓鹏教授：Ⅳ期乳腺癌是指初诊时已发生肺、肝、骨、脑及对侧乳房及淋巴引流区等远位转移的原发性乳腺癌，其发病率为3.5％～10％，平均生存期为2～3年。由于Ⅳ期乳腺癌患者临床不可治愈、总体生存率期较短，因此对于Ⅳ期乳腺癌患者是否实施手术一直存在争议。争议主要集中为两种观点：一是手术不能给患者带来获益；二是手术可以给患者带来获益。
支持不能带来获益这一观点主要来源于一些回顾性分析。这些回顾性分析大多发现接受手术的患者无病生存率(Disease free survival，DFS)较未手术者有明显提高，但总生存期无升高趋势。仔细分析这些回顾性分析的数据，我们发现这些回顾性研究存在一定的局限性：病例数少，原发肿瘤较大，手术创伤大，对患者的总生存率存在不利影响；另外，研究者们不能确定患者综合治疗的疗效是否影响医师对手术的决定以及不能排除非手术的综合治疗对患者总生存状况的影响。
在这些研究里，那些总体情况良好、系统治疗反应佳、病情控制稳定、孤立或者单个转移灶的患者，更容易被医生确认进行原发灶的切除手术。而那些整体控制不佳、转移累及范围广泛、系统治疗后反复进展的患者，不太可能被医生进行原发灶手术。因此，回顾性分析得到的结果是存在偏倚的。期待多中心、随机、前瞻性的临床研究结果指导临床。
2013年12月，第36届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了两个前瞻性随机临床试验结果，开启了比较局部姑息手术处理或不处理进展期乳腺癌的前瞻性研究的先河。一项为2007年10月土耳其学者发起的MF07-01试验；另一项为Badwe等于2005-2013年在印度进行的Ⅳ期女性乳腺癌患者相关研究。2017年ASCO也报道了澳大利亚和日本学者的两项前瞻性研究，但尚未公布结果及数据。
MF07-01试验主要研究局部手术治疗对原发转移性乳腺癌患者生存状况的影响。这项前瞻性Ⅲ期随机对照研究共纳入278例原发肿瘤可完整切除的Ⅳ期乳腺癌患者，经随机分组(手术组140例，非手术组138例)，手术组接受局部手术(乳房切除、保乳手术)Ⅰ／Ⅱ水平腋窝淋巴结清扫、放疗和全身治疗，非手术组仅采用全身治疗和放疗，每6个月随访一次，直到疾病进展或死亡，随访期为60个月。结果显示：(1)切除原发肿瘤的患者较非手术患者OS无明显差异；(2)仅发生骨转移患者行手术治疗有延长总生存期趋势；(3)年龄<55岁患者切除原发肿瘤后呈现总生存期延长趋势；(4)多发肝转移和／或肺转移患者行手术治疗对病情发展不利。
Badwe等的前瞻性研究在2005-2013年间于印度招募了350例未经任何治疗的Ⅳ期女性乳腺癌患者，首先接受6个周期包括蒽环类药物的化疗。化疗后将受试对象随机分成两组：173例行乳房部分切除或全切及腋窝淋巴结清扫，并给予放疗及内分泌治疗；对照组177例，仅接受内分泌治疗；两组在年龄、肿瘤大小、ER、PR、远位转移灶方面数据匹配。研究结果显示，局部治疗组及非治疗组的中位总生存时间分别为18.8个月及20.5个月，差异无统计学意义(HR：1.07，95% CI：0.82～1.40，P=0.600)；2年OS为40.8%及43.3%，差异无统计学意义(HR：1.0，95% Cl：0.76-1.33，P=0.980)。因此该研究结论认为诱导治疗后切除原发肿瘤不会延长Ⅳ期女性乳腺癌患者的总生存期。
但是，我们仔细研读二项实验设计我们发现，土耳其MF07-01研究中局部治疗组患者并未接受全身治疗而直接手术；对于转移性乳腺癌，蒽环类药物加紫杉类药物化疗可以延长患者的生存期。而我们看到印度的研究采用的方案并未使用紫杉类药物，同时，由于无法对Her-2进行检测而导致Her-2阳性乳腺癌患者未能接受相应的抗Her-2治疗。
因此，虽然这两项研究是前瞻随机对照试验，由于存在试验设计漏洞，使临床指导价值受到一定的质疑。但是从另一个角度来说，在没有更多证据出来之前，对于诊断时已经存在远处转移的乳腺癌患者选择治疗方案时，需要慎重考虑患者的转移灶情况和全身情况，切实权衡局部治疗的益处和风险，审慎做出决策，不应轻易放弃对乳腺原发灶的手术切除。
远处寡病灶等转移病灶是否可以手术切除？
郝晓鹏教授：初诊即有远处转移的乳腺癌患者占整个乳腺癌的5-10%，对于转移性乳腺癌是不可治愈的，我们对于转移性乳腺癌的治疗目的就是延年益寿。对于转移性乳腺癌的治疗一定是以全身治疗为主的综合治疗。对于远处转移病灶是否需要手术切除，目前学术存在争议。一部分回顾性的分析认为手术无效。但是也有部分荟萃分析认为，原发肿瘤病灶切除对患者存在生存获益，如上所述。但是对于远处转移病灶处理目前尚无大宗循证医学数据。
肝、肺、脑、骨均为乳腺癌好发的转移部位，对于结直肠癌肝转移，手术切除肝转移病灶，是有明确的生存获益，甚至达到治愈。也有部分荟萃分析显示乳腺癌肝转移接受肝转移病灶切除5年生存率可达21%-65%。对于肺转移病灶的患者，部分回顾性的研究表明，对于那些无病生存超过一年、孤立的肺转移病灶、病灶小于2cm、激素受体阳性的患者，手术切除肺转移病灶，患者中位生存时间由32月延长到97月，5年生存的患者由31%提高到80%。
对于脑转移病灶是最危及生命患者的转移病灶，局部转移病灶的手术处理对于控制患者症状具有重大意义，也有部分研究表明，手术加放射治疗可以提高患者生存率。乳腺癌骨转移是乳腺癌最常见的转移部位之一，骨转移不会危及生命，但是会引起不良事件影响患者生活质量，骨转移引起的病理性骨折、脊髓压迫等都是外科处理的适应证。
综上所述，我们认为在首诊Ⅳ期乳腺癌患者治疗中，虽然回顾性研究存在选择性偏差，但正是这些高度选择后的患者接受手术后我们看到了进一步获益价值。对于循证医学证据很高的前瞻性研究不能达到完全随机；Ⅳ期乳腺癌的肿瘤负荷及生物学性状，不能简单地用转移灶部位、大小、多少来完全随机地计算。因此，Ⅳ期乳腺癌手术仍占有一席之地，局部治疗虽然不是常规治疗，但也是一项可供选择的重要治疗手段。
年龄<50 岁、ER(+)、原发灶较小、手术切缘阴性、仅有骨转移、低肿瘤负荷、系统治疗后局部控制好、无伴发疾病及非三阴性乳腺癌等人群能从局部治疗中获益。当然也要选择适宜的局部治疗方式。全乳切除、手术切缘阴性、腋窝淋巴结清扫和辅助放射治疗可能使患者获益更多；脑转移是最危及患者生命的转移病灶，局部转移病灶的手术处理对于控制患者症状具有重大意义。对于首诊Ⅳ期乳腺癌患者的治疗我们要遵循多学科诊疗模式，既不能否定外科手术在首诊Ⅳ期乳腺癌治疗中的应用，也不能一味夸大手术的价值。
专家简介
郝晓鹏教授
解放军第307 医院乳腺外科副主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京医学会乳腺疾病分会青年委员会副主委
北京乳腺病防治协会青年委员会副主委
北京乳腺病防治协会肿瘤免疫分会常委
《医学参考报》编委
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