编者按：当前乳腺癌患者的生存率得到了很大的提高，获得长期生存的乳腺癌患者生活质量的改善也成为肿瘤治疗的重要目标。乳房重建对于乳腺癌患者来说，有着重塑“身”“心”的双重功效。但它与放疗这一重要治疗手段，有时似乎不太相容。重建与放疗如何能最佳结合，成为临床关注的热点和难点。在“第十届上海乳房重建论坛”上，俞晓立教授发表了“植入物乳腺癌重建与放射治疗”的专题演讲。为帮助读者对该话题有更深入系统的了解，俞教授应《肿瘤瞭望》之邀撰写综述。全文如下。
乳房切除术是治疗乳腺癌的主要方法，但是乳房切除会给女性患者带来负面的心理体验，乳房重建能显著提高乳腺癌患者的生活质量，它不仅能够重塑器官，而且能够减轻患者的心理负担。近年来，乳房重建手术在临床中的应用越来越普遍。据统计，2000~2011年期间美国乳腺癌患者的乳房重建率由15%增长至32%，其中绝大部分是基于植入物的乳房重建。中国乳腺癌患者的乳房重建率相对较低，但也呈逐年增加的趋势。
根据乳房重建手术与乳房切除术的相对时间，乳房重建分为即刻重建、延迟重建和延迟—即刻重建。根据重建组织来源的不同又可分为自体组织重建、植入物重建和自体组织＋植入物重建。自体组织重建和植入物重建各有优缺点。
放疗在乳腺癌的多学科综合治疗中占据重要地位，EBCTCG的荟萃分析证实对于淋巴结阳性的高危乳腺癌患者，乳房切除术后辅助放疗不仅能提高肿瘤的局部控制率，且局部获益可转化为长期生存的获益。NCCN指南推荐乳腺癌患者乳房切除术后辅助放疗的指征是：肿块T3及以上、或腋窝转移淋巴结≥4枚、或术后切缘阳性。另外，对于一部分T1-2N1的复发高危患者也强烈推荐术后辅助放疗。因此，随着放疗技术的发展和区域淋巴结照射地位的提高，乳房切除术后辅助放疗在临床中的应用也越来越多。
然而，当乳房重建的患者需要进行辅助放疗时，临床医生常常会面临两难的境地：乳房重建可能会增加放疗实施的难度，增加心脏和肺等正常组织的受照剂量，而放疗也可能会增加乳房重建的并发症，影响重建乳房的美容效果。因此，乳房切除术后辅助放疗与乳房重建手术的最佳结合模式受到临床医生越来越多的关注。如何最大程度地减少并发症同时也不降低重建乳房的肿瘤控制结果和美容效果是肿瘤科医生和患者的共同目标。
问题1：不同重建材料和方式下放疗的影响
即刻乳房重建能成为患者和医生的一个重要选择，这是因为这种方法有很多优势，例如对于自体组织重建或单阶段的植入物重建，即刻重建只需进行一次手术，而更少的手术意味着更小的风险和更低的费用。但是，对于有放疗指征的高危乳腺癌患者，即刻自体组织或植入物重建后辅助放疗可能会增加重建相关的并发症，影响乳房重建的美容效果。
放疗对自体皮瓣的影响及美容疗效
自体组织重建是采用患者身体其他部位的脂肪和皮肤组织来替代切除的乳房。自体组织的柔软特性方便医生根据患者的情况进行个体化地塑形，从而使重建的乳房更加自然和对称。自体组织重建联合放疗可能引起一系列并发症，包括血肿、血清肿、感染、栓塞、纤维化、脂肪坏死、总体或部分皮瓣体积丢失、供体部位的问题等，从而降低患者的满意度和乳房重建的美容效果。研究报道的自体组织即刻重建术后放疗的皮瓣总丢失率为0~7%，美容效果评估为“好”的比例为70%~90%。
对于接受自体组织重建的患者，与无放疗相比，放疗是否会显著增加重建相关的并发症尚存在争议，其中最有说服力的证据是2017年MROC的一项前瞻性多中心研究，这项研究在2012-2015年期间共纳入了2247例接受乳房重建的乳腺癌患者，其中643例患者接受了即刻自体组织重建（236例接受了放疗，407例未接受放疗），结果显示放疗不会增加自体组织重建术后并发的风险（OR：1.12，95%CI：0.66~1.92，P=0.67）。
放疗对异体植入物的影响及美容疗效
近几十年来，异体植入物重建在临床上的应用越来越普遍。2006年上市的硅胶假体的重建效果可与自体组织重建相媲美，而且植入物重建的手术时间、住院时间和恢复时间均较短，急性并发症也相对较少。异体植入物重建包括单阶段的植入物重建和两阶段的组织扩张器—永久性植入物重建，后者在临床上更常见。
放疗联合异体植入物重建的并发症包括感染、血清肿、包膜挛缩、植入物移位、破裂或外漏、植入物取出等。其中包膜挛缩是植入物重建最严重的并发症之一。
放疗对植入物重建的影响相比自体组织的影响更大。文献报道的放疗结合组织扩张器—永久性植入物重建的重建失败率为0~40％。Lam等的一项系统综述纳入了2000-2012年期间12项分析放疗对组织扩张器—植入物重建影响的研究，共计1853例患者，其中1项为前瞻性研究，11项为回顾性研究。结果显示与无放疗组相比，放疗显著增加植入物重建患者的重建失败率（18% vs. 3.1%，P< 0.00001）。
2017年MROC的一项前瞻性多中心研究包括了1604例接受植入物重建的乳腺癌患者，其中386例接受放疗，1218例未接受放疗，结果显示对于接受植入物重建的患者，放疗组并发症的风险是无放疗组的2.12倍（95%CI：1.48~ 3.03，P<0.001），放疗组严重并发症的发生率也显著较高（95%CI：1.73 to 3.91，P<0.001）——严重并发症定义为需要再次住院或再次手术治疗的并发症。在患者满意度方面，无放疗组患者对乳房、重建结果、心理状态和生理状态四个方面的满意度评分均高于放疗组。
问题2：放疗技术对乳房重建结果的影响
早期关于放疗对乳房重建的影响的研究多采用的是二维放疗技术，而近些年来随着放疗技术的发展与革新，更新的放疗技术被应用到乳房重建患者的治疗之中，包括逆向调强放疗（intensity modulatedradiation therapy，IMRT）和容积弧形调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT），这两项技术可以提高靶区内剂量分布的均匀性，同时降低肺和心脏的高剂量区受照体积。
放疗技术的差异，如采用bolus或是boost、放疗分割模式和淋巴结靶区的体积等，都是决定乳房重建患者美容效果的重要影响因素。但是，由于乳房重建手术和患者相关的因素变化多样，每个因素的重要程度还没有得到很好的阐明。我们需要更多前瞻性的研究来客观评估接受乳房重建和放疗的乳腺癌患者的并发症发生率。
一些聚焦于优化乳房重建患者放疗计划的临床试验也正在进行或者设计之中，比如乳房重建术后大分割放疗。乳房重建术后放疗通常采用的是常规分割模式，即单次照射剂量为1.8~2.0Gy。近期，有研究显示乳房切除术后大分割放疗非劣效于常规分割放疗，使得乳房切除术后大分割放疗受到越来越多的关注，包括乳房重建术后的大分割放疗。
Khan等设计了一项前瞻性II期临床试验探讨了大分割放疗用于乳房重建患者的疗效，这项研究在2010-2014年期间共纳入了69例IIA-IIIC期且接受乳房切除术的乳腺癌患者，其中41例患者接受了乳房重建，绝大部分患者为扩张器—假体的即刻延迟重建的模式。放疗方案是：胸壁+区域淋巴结 36.63 Gy/11Fx/15±刀疤处加量 3.33 Gy×4Fx。中位随访时间为32个月。结果显示没有患者出现3级及以上的毒性反应，3年的无局部复生存率为89.2%，3年DFS为 90.3%。重建失败率为24%，重建相关并发症的发生率为32%。
基于这项研究，Haffty教授又发起了一项III期的随机对照临床试验（ALLIANCE A221505研究），这项研究纳入的均为乳房重建患者，目的是进一步探讨在乳房重建患者中采用大分割放疗的疗效和安全性。
问题3：放疗和重建的时序
自体组织重建时放疗介入的时机
以往的观念认为对于选择接受自体组织重建且有术后放疗指征的乳腺癌患者，应该先放疗再进行延迟重建手术。相关证据可以追溯到2001年MDACC癌症中心发表的一项研究。这项研究在1988年至1998年期间共纳入102例接受游离TRAM皮瓣重建和放疗的乳腺癌患者，其中32例患者接受即刻重建＋放疗，70例患者接受放疗＋延迟重建。即刻重建组和延迟重建组的中位随访时间分别为3年和5年。结果显示两组患者的早期并发症没有显著差异，但是即刻重建组的晚期并发症率显著高于延迟重建组（87.5% vs. 8.6%，P=0.000)，晚期并发症包括脂肪坏死、皮瓣体积减小、皮瓣挛缩等。为了降低并发症风险，大多数整形外科医生常常会为需要自体组织重建且有放疗指征的患者推荐延迟重建。
然而近些年来，越来越多新的研究提供了更有说服力的证据，认为在放疗前进行即刻自体组织重建也是一个可行的选择。2014年Kelley等发表了一篇关于自体组织重建与放疗相对顺序的系统综述，这篇综述纳入了1994-2012年期间共20篇前瞻性或回顾性的相关研究，结果显示即刻重建＋放疗组的重建相关并发症率和重建成功率与放疗＋延迟重建组相似，并发症包括脂肪坏死、总的皮瓣丢失率、部分皮瓣坏死率、血管栓塞率等。另外两项系统综述的结果与Kelley的结果相似，也发现在自体组织重建中放疗介入的相对时序对总体并发症的发生率没有显著影响。
目前，关于这一问题最有说服力的证据是来自于MROC涉及11个北美癌症中心、57个整形外科医生的一个前瞻性多队列研究。这项研究评估了175例接受即刻或延迟重建自体组织重建和放疗的乳腺癌患者的术后并发症，其中108例患者接受即刻重建＋放疗，67例患者接受放疗＋延迟重建，结果显示两组患者1年的总体并发症率相似（即刻重建组25.9% vs.延迟重建组26.9%，P=0.54）。延迟重建组的重建前BREAST-Q评分（包括对乳房、心理健康、性健康的满意度）显著低于即刻重建组，但在重建术后1年和2年评估的Breast-Q评分中，两组患者在这些方面的满意度均相似。
总体来说，这些证据说明即刻自体组织重建对放疗的耐受性比以往经验中的耐受要好，且并发症的发生率较低。
放疗联合异体植入物重建的治疗方案和决策
基于植入物的重建可以分为单阶段的植入物重建和两阶段的组织扩张器—永久性植入物重建。单阶段重建是指在乳房切除手术中就即刻放置永久性植入物。对选择植入物重建且有放疗指征的高危乳腺癌患者，两阶段的组织扩张器—永久性植入物重建是最常用的方法。
组织扩张器—植入物重建时放疗介入的最佳时机
组织扩张器—植入物重建时，重建与放疗的最佳结合时序是一个备受争议的话题。放疗介入的时机有两种：一种是在换永久性植入物之前进行放疗，顺序是放置组织扩张器—放疗—扩张器取出换成永久性植入物，这种模式中放疗照射的是组织扩张器；另一种是在换永久性植入物之后进行放疗，顺序是放置组织扩张器—扩张器取出换成永久性植入物—放疗，这种模式中放疗照射的是永久性植入物。文献报道的组织扩张器—植入物重建的重建失败率变化范围较大（0~40％），这取决于放疗照射的是组织扩张器还是永久性植入物。
比较照射组织扩张器与照射永久性植入物的研究较多，但是大部分研究都是回顾性分析，前瞻性研究非常少，研究结论也尚不统一。2011年Nava等的一项前瞻性研究入组了257例接受组织扩张器—植入物重建和放疗的乳腺癌患者，发现照射组织扩张器组的重建失败率显著高于照射植入物组（40% vs. 6.4%，P<0.0001），且照射扩张器组的乳房外形和对称性较差，Baker IV级包膜挛缩的发生率也最高（照射组织扩张器组13.3% vs.照射植入物组10.1% vs.无放疗组0，P=0.0001）。
Cordeiro等的研究与Nava结果相似，也发现照射组织扩张器的重建失败率显著高于照射植入物，但是照射植入物组的中-重度包膜挛缩的发生率显著较高。
由此提出一个问题：虽然照射植入物的重建失败率比照射组织扩张器低，但会导致更高的包膜挛缩率，这样的代价是否值得？在缺乏有力的证据证明某一个放疗时序优于另一个的情况下，患者和医生在权衡放疗与扩张器-假体重建的最佳时序的利弊时，降低包膜挛缩是一个重要的考量因素。
到目前为止，关于乳房重建和放疗最佳时序的高质量证据还比较有限，大部分都是单中心回顾性研究，随机对照临床试验非常少。研究结果可能受到多种其他因素的影响，如研究终点定义不同、测量方法不标准、缺乏与手术并发症相关的危险因素信息、不同分组之间患者的异质性等，我们在解读研究结果时需要充分考虑这些因素。
组织扩张器—植入物重建时，放疗结束后组织扩张器更换植入物的最佳时机
在照射扩张器的患者中，放疗结束后何时进行扩张器换假体手术也是一个需要解答的问题。Peled等研究显示放疗结束6个月之内进行置换手术患者的重建失败率显著高于超过6个月的患者。在临床实践中，大部分整形外科医生会等到放疗结束6个月以上再进行更换手术以减低并发症，尤其是重建失败率。大多数医生的共识认为：进行置换手术的确切时间可能应该取决于放疗后皮肤损伤的恢复情况。
——未完待续——
专家简介
俞晓立
医学博士，硕士生导师，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师
中华医学会肿瘤学分会青年委员会 委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会放射治疗专业委员会青年委员会 副主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委员 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会青年委员会 委员
上海市抗癌协会放疗专业委员会 委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
上海医学会肿瘤学分会骨与软组织肿瘤学组 委员
上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会 委员
上海市核学会肿瘤放疗和影像专业委员会 秘书长
2002至2004年在美国Duke大学医学中心从事放疗相关研究工作，2012年4月到8月在意大利国家粒子治疗中心（CNAO）进修质子重离子放疗技术。2011年经资格考试及相关资格认证获得欧洲放疗学会(ESTRO)的 Fellow，成为该学会在中国地区首批唯一的Fellow资格获得者
主要研究方向为乳腺癌及软组织肿瘤的放射治疗相关临床及转化性研究。?目前以项目负责人身份主持国家自然科学基金青年项目研究一项，上海市卫计委课题一项，担任ESTRO的英文杂志Clinical & Translational Radiation Oncology的编委，共发表论文44篇，其中以第一作者及通讯作者发表SCI论文19篇，中文核心期刊3篇
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