编者按：当地时间6月4日上午，来自匹兹堡肿瘤研究院的AdamBrufsky教授与我国江泽飞教授在同一大会口头发言专场中做了报告——随机多中心III期研究NALA：“来那替尼+卡培他滨”对比“拉帕替尼+卡培他滨”治疗既往经2次以上抗HER2方案的HER2阳性转移性乳腺癌（摘要号：1002）。会后，AdamBrufsky教授接受了《肿瘤瞭望》的专访，介绍了NALA试验的主要数据及临床意义。
研究介绍
背景：NALA（clinicaltrials.govnct01808573）是一项国际多中心、随机开放标签的3期试验，治疗方案为来那替尼（一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂）+卡培他滨（N+C）vs拉帕替尼+卡培他滨（L+C），试验对象为已接受过2次以上抗HER2方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
方法：患者随机1:1至来那替尼（240mgqd-po）+卡培他滨（750mg/m2-bid-po）或拉帕替尼（1250mgqd-po）+卡培他滨（1000mg/m2-bid-po）。共同主要终点是中心评估无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。次要终点为研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疗效持续时间（DOR）、临床受益率（CBR）、至出现症状性中枢神经系统（CNS）转移需要干预的时间、安全性和患者报告的健康结果等。
结果：621名患者被随机分组（307名患者接受N+C治疗；314名患者接受L+C治疗）。来那替尼组较拉帕替尼组的疾病进展或死亡风险降低了24%（HR=0.76；95%CI0.63-0.93；P=0.006）；6个月和12个月的PFS率分别为47.2%vs37.8%、28.8%vs14.8%。6个月和12个月的OS率分别为90.2%vs87.5%、72.5%vs66.7%。
筛查时可测量病灶患者的ORR（32.8%vs.26.7%；p=0.1201）得到改善，CBR（44.5%对35.6%；p=0.0328）和DOR（HR=0.50；95%CI0.33-0.74；p=0.0004）得到显著改善。至出现症状性CNS转移需要干预的时间，因来那替尼组治疗而延迟（总发生率22.8%vs.29.2%；p=0.043）。两组间治疗相关的不良事件（TEAEs）相似，但来那替尼组3级腹泻发生率较高（24.4%vs12.5%）。来那替尼组（10.9%）导致的停药事件低于拉帕替尼组（14.5%）。
结论：来那替尼组较拉帕替尼组显著改善了PFS，且OS观察到获益的趋势。来那替尼组延迟了症状性中枢神经系统转移所需的干预时间。两组间的耐受性相似，没有观察到新的安全性事件。临床试验信息：NCT01808573
AdamBrufsky教授
研究者说
《肿瘤瞭望》：首先，请您介绍一下NALA试验的主要研究设计，NALA试验与之前的HER2阳性晚期乳腺癌临床研究设计比较有何区别？是如何进行限制平均生存（Restrictedmeansurvival，RMST）分析的？
AdamBrufsky：对于晚期HER2阳性转移性乳腺癌的后线治疗，我们一直没有很好的治疗方法。我们有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1。但是我们真的不知道在患者接受这些治疗进展后该怎么做。长期以来，拉帕替尼和卡培他滨的联合用药一直是治疗的标准之一。NALA试验的主要目的是对比来那替尼+卡培他滨和拉帕替尼+卡培他滨。我们知道来那替尼是一种不可逆的泛HER结合物，而拉帕替尼是可逆的。
NALA试验对621名妇女随机分为来那替尼+卡培他滨组和拉帕替尼+卡培他滨组，并对她们的疾病进展和生存率进行跟踪随访。试验结果是阳性的，风险比为0.76，这意味着这些妇女的无进展生存要相对提高25%。试验结果显示（来那替尼+卡培他滨组患者）获得平均2.2个月生存改善，具有统计学意义。来那替尼+卡培他滨的应答持续时间为8.5个月，而拉帕替尼+卡培他滨的应答持续时间为5.6个月。所以这也是很好的。有趣的是，总生存期有1.8个月的绝对获益，来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨的OS分别为24.0个月和22.2个月。这真的是非常大的进步。
我认为本研究真正有重要意义的是有症状的脑转移干预率下降了，来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨的脑转移干预率从大约30%下降到大约22%~23%。这真的很重要，因为我认为HER2阳性转移性乳腺癌女性死亡率的主要原因是进行性脑转移。所以任何能减少这事件的干预都很重要。所以，我认为这确实是一个进步，很可能会成为今后的治疗标准之一。
《肿瘤瞭望》：我们知道这项研究基线期入组了三分之一同时接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗的患者？NALA试验此次公布的中期分析数据中这部分患者PFS和OS表现如何呢？
AdamBrufsky：我们目前正在分析这些数据，因为NALA试验是一个全球性的临床研究，对一些妇女来说，帕妥珠单抗或者T-DM1在世界部分地区并不可用。（对于一些可及的地区）我们目前正在分析该三分之一的亚组患者的无进展生存率和总生存率，以便在以后的会议上提供这些数据。
《肿瘤瞭望》：既往的研究数据表明，来那替尼的抗肿瘤活性更持久，预防CNS的效果更好。那么在NALA试验中，这方面的数据表现怎样？
AdamBrufsky：在NALA试验中，（来那替尼+卡培他滨治疗组患者）脑转移进行症状干预的发生率约为22%，而拉帕替尼+卡培他滨的发生率约为29%-30%。因此，在脑转移的进展过程中，它几乎减少了7%到8%。所以很明显，这是一个进步，因为来那替尼实际在某种程度上阻止了脑转移的进展。
《肿瘤瞭望》：最后是在药物毒性和安全性方面，来那替尼联合卡培他滨带来的主要不良反应是否可控，对患者的生活质量有何影响？
AdamBrufsky：这很有趣。尽管有超过20%的3级腹泻患者是由来那替尼+卡培他滨引起的，但这是非常有限的。3级腹泻的中位时间为4天。所以，如果每个人都预防应用了洛哌丁胺，患者的预防措施得当，则只有3到4天的3级腹泻。所以这真的很好。事实证明，我们知道这一点，因为在试验过程中患者的生活质量没有改变。所以（来那替尼+卡培他滨在药物安全性方面）它是优越的，只有2%或2.5%的病人因为腹泻而不得不退出试验。因此，即使人们知道这种药物会导致腹泻，但真正的预防措施是可以控制的，并且不会影响患者的生活质量。
专家简介
AdamM.Brufsky教授
匹兹堡大学医学院血液学/肿瘤学系副主任
麦基妇女癌症项目医学主任
UPMC希尔曼癌症中心临床研究副主任
UPMC希尔曼癌症中心综合乳腺癌中心副主任
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