HERO研究：比较口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂瑞relugolix与醋酸亮丙瑞林治疗晚期前列腺癌的Ⅲ期试验（摘要号：5602）

方法：HERO是一项为期48周的全球性关键的III期试验。研究将934名雄激素敏感的晚期前列腺癌患者按2：1的比例随机分组，在单次注射或醋酸亮丙瑞林累积注射3个月后每日口服relugolix1次，剂量为120毫克。

研究的主要终点是在48周内实现并维持血清睾酮被抑制至去势水平(<50 ng/dL)。关键的次要终点包括第4天的去势率，第4天和第15天的深度去势率(<20 ng/dL)，第15天的PSA应答率以及第25周的FSH水平。此外研究还进行了亚组分析，对184名患者的睾酮恢复情况进行了评估。

结果：总共有96.7%(95%CI：94.9%，97.9%)的男性在服用Relugolix 48周后睾酮水平达到并维持在去势水平，而服用亮丙瑞林的男性只有88.8%。两者之间的差异为7.9%(95%CI：4.1%，11.8%)，差异显示Relugolix与亮丙瑞林相比具有非劣效性(边际-10%)以及优势(P<0.0001)。

本研究中Relugolix的所有关键次级疗效终点指标均优于亮丙瑞林(P<0.0001)。在研究睾酮恢复亚组中，停止治疗90天后，Relugolix组的中位睾酮(T)水平为270.76 ng/dL，而亮丙瑞林组为12.26 ng/dL。在预定分析中，Relugolix组的主要不良心血管事件(MACE)发生率低于亮丙瑞林组(分别为2.9%和6.2%)；除此之外，安全性和耐受性大致相似。

结论：Relugolix早在第4天就实现了去势，持续睾酮(T)抑制时间长达48周、停药后T恢复更快、主要不良心血管事件方面比亮丙瑞林减少50%。研究显示Relugolix对晚期前列腺癌患者的治疗效果优于亮丙瑞林，其有可能成为晚期前列腺癌患者T抑制的新标准药物。

 

背景：ADT联合AAP、APA、恩杂鲁胺或多西紫杉醇是激素敏感型晚期或转移性前列腺癌(PC)患者的标准治疗选择。然而，ADT引起的治疗相关不良事件(TRAE)对这些患者的生活质量产生了负面影响。治疗中需要选择有效性高且TRAE少的治疗方案。

方法：LACOG0415是一项II期随机试验(1：1：1)，评价醋酸阿比特龙（AA）1000 mg 口服+泼尼松5 mg 日两次口服 +ADT与单独使用阿帕鲁胺(APA)240 mg与醋酸阿比特龙1000 mg +泼尼松5 mg 日两次口服 +240 mg 阿帕鲁胺(APA)治疗晚期非去势睾酮水平以及有ADT应用指征的前列腺癌（PC）患者的治疗效果。其中ADT的指征为患者淋巴结转移或远处转移阳性或存在生化复发，且合并PSA≥20 ng/ml或PSA≥4 ng/ml且PSA的倍增时间小于10个月。分层因素为是否出现转移。

研究的主要终点是在第25周监测达到PSA≤0.2 ng/mL的患者的百分比。采用Fleming单段法估计三臂研究中PSA反应率为65%，无效假说为45%，效力为80%以及a为5%。研究的次要终点是25周时PSA下降≥80%和下降≥50%的患者的百分比、放射学无进展生存率以及安全性。

结果：在2017年10月至2019年4月期间，128名患者被随机分组，其中可对122例患者的PSA应答进行评估。患者的中位年龄为69岁(范围53-88岁)，大多数患者的ECOG为PS0-1(99%)。其中存在单纯生化复发的患者占17%，淋巴结阳性患者占9%，存在转移的患者为74%。在25周时，AAP+ADT 组中PSA≤0.2 ng/mL患者占76%、单纯APA组仅占59%、而在AAP+APA组中患者的占比为80%。所有患者在第25周时PSA下降均小于等于50%且有97%的患者PSA下降≥80%。AAP+ADT组PSA下降≥80%的患者为100%，APA组为95%，APA+AAP组为98%。所有患者中有3例发生临床进展，每组各1例。其中2例在第25周时出现影像学进展，AAP+ADT组和APA组各1例。

AAP+ADT组、APA组和APA+AAP组各级别TRAEs发生率分别为71%、64%、65%。≥3级TRAE发生率分别为12%、9%、16%，各组差异有统计学意义(P<0.01)。9例患者(7%)在25周前停止治疗，其中5例(4%)为毒副反应。停止治疗的患者的分布为AAP+ADT组1例，APA组2例以及APA+AAP组6例。

结论：AAP+ADT组和APA+AAP组在PSA反应方面均有较高的疗效。所有治疗组在第25周时影像学疾病控制情况以及前列腺特异性抗原下降≥80%的情况相似。单独使用APA的毒性较小。因此APA+AAP和单独APA是非常有前景的治疗方案。

 

背景：尽管积极接受治疗，但高危局限性前列腺癌的患者复发和死亡的风险在不断增加。既往研究证实CYP17抑制剂醋酸阿比特龙(AA)以及抗雄激素药物阿帕鲁胺均可以提高转移性PC的总生存率。在本项多中心II期随机试验中，我们研究了强化雄激素剥夺对RP病理反应的影响。

方法：研究所纳入的所有患者均满足Gleason评分≥4+3=7，PSA值>20 ng/mL或T3病变(前列腺磁共振检查判断)，淋巴结<20 mm。研究的第一部分，患者被随机分为阿比特龙+泼尼松+阿帕鲁胺+亮丙瑞林(APAL)或阿比特龙+泼尼松+亮丙瑞林(APL)两组，研究共进行6个周期，每个周期28天，之后进行RP治疗。所有RP术后病理均接受病理中心检查。主要终点是完全病理应答率（pCR）或最小残留病变率(MRD，肿瘤≤为5 mm)。次要终点包括PSA反应、RP手术分期、切缘阳性率和安全性。

结果： 研究于4个中心共纳入118例患者。中位年龄为61岁(46-72岁)。大多数患者有NCCN高危疾病[111例(94%)，T3期患者73例(62%)，Gleason 8-10分84例(71%)，PSA>20 ng/mL 28例(24%)]。114例(97%)患者完成了6个疗程，随后进行了RP治疗。APAL和APL组的中位PSA最低值分别为<0.01和0.02 ng/mL，达到最低点的时间分别为4.2个月和4.6个月。

完全病理应答（pCR）或最小残留病变(MRD)在APAL组为21.8%，而在APL组为20.3%(p=0.85)。13例(11%)患者(APAL中8例，APL中5例)发生了3级治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的3级TRAE是高血压(5%)、ALT升高(3%)和AST升高(3%)。无4级或5级TRAE的报道。

结论：21%的高危PC患者在接受强化新辅助激素治疗后进行RP治疗，会有良好的病理反应(残留肿瘤<5 mm)。两治疗组之间的病理反应程度相似。为评估病理反应对复发率的影响，持续的随访十分必要。这项试验的第二部分将调查APAL 组患者RP后12个月生化复发的情况。另外RP前新辅助阿帕鲁胺+亮丙瑞林治疗的3期试验也正在进行中。

 

背景：新型雄激素信号抑制剂(ASI)结合药物去势可改善高危前列腺癌(LHRPC)患者的预后。既往研究表明无复发生存期与肿瘤病理消退降级有关。为了建立预测模型并验证影响预后的预测因子，我们进行本项研究，旨在探索APA在LHRPC中的作用。

方法：本研究为Ⅱ期新辅助研究，将所有满足条件的LHRPC患者按1：1随机分配到APA+LHRHa+AA组或者APA+LHRHa 组中。研究共进行6个月，6个月后行前列腺癌根治术。LHRPC 患者需满足≥ cT2 + Gleason评分 ≥ 8 or ≥ cT2b + Gleason 评分≥ 7 + PSA > 10 ng/mL。

通过病理学手段来评价治疗效果。研究指标包括分期、肿瘤体积(TV)、肿瘤细胞百分比(TC)、肿瘤上皮体积(TEV：TCxTV)等。用IHC[AR信号(AR-N、ARC19、ARV7、PSA)、PTEN、糖皮质激素受体(GR)、Ki67、p53、Rb]和DNA/RNA序列评价候选预后标志物在诊断活检中的表达。测试先前确定的候选预测分子的特征 (AR-N过表达，nARV7缺失，无GR过表达，Ki67≤为10%)。采用了单变量和多变量方法对数据进行分析。

结果：本研究共纳入 65名患者，其中有63名患者行RP治疗。PS-ECOG 为0，中位年龄为65岁(43-77岁)。7例(APA+LHRHa组2例)患者患有3级高血压。62/63(98%)例患者术前前列腺特异性抗原（PSA）≤0.1 ng/mL。在APA+LHRHa组中有13(41%)例患者出现器官限制性疾病(ypT2N0)，而APA+AA+LHRHa组则有12(39%)例患者出现此情况。2(3%)例出现病理完全缓解，且均为APA+AA+LHRHa组患者，微小残留病6(10%)例，其中APA+LHRHa组5例。

尽管PSA反应一致，但我们记录了肿瘤活性测量的异质性：TV(0-11.5cc)，TC(1-80%)，TEV(0-6.1cc)。单因素分析显示：≤ypT2N0与候选预测分子特征(p<0.0001)、PTTEN的表达(p=0.004)、无筛状/导管内扩散(p=0.002)的诊断活检阳性有关，但与Gleason评分无关。在多变量分析中，只有候选预测分子与结果相关(p=0.003)。当通过TV、TC和TEV测量进行分析时，结果与上述发现相同的。

结论：在部分LHRPC患者中新辅助阿帕鲁胺联合LHRHa治疗是可耐受的，并可导致肿瘤消退降级。双重ASI治疗不会进一步改善预后。候选预测分子活检阳性，与治疗反应及预后有关。研究结果强调，需要考虑生物异质性，并追求对应答预测因素的验证以改善LHRPC的治疗结果。

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专家简介

朱耀教授

复旦大学附属肿瘤医院 主任医师，副教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，主攻前列腺癌根治术和综合治疗。2019年复旦大学青年五四奖章、上海市卫健委青年五四奖章获得者。入选2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才，入选第七届复旦大学十大医务青年，入选第三批复旦大学卓学人才计划，入选2015年上海市青年科技启明星计划。

担任Prostate Cancer and Prostatic Disease编委，以通讯作者在European Urology和Journal of Urology发表8篇论文，以第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖。