2020年6月6日HER TALK晚间直播间，汇聚了复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、广东省中医院陈前军教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、福建医科大学附属协和医院宋传贵教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、中国医科大学附属第一医院石晶教授和中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授等乳腺癌专家，各位专家就HER2阳性乳腺癌患者双靶治疗的有关热点问题进行了授课和讨论。本文就余科达教授授课部分及T2N0M0患者使用双靶的考量讨论内容进行了整理，以飨读者。
从APHINITY到KAILTIN， 双靶是基石地位还是个体选择
余科达教授：APHNITY研究是奠定帕妥珠辅助治疗地位的一项Ⅲ期研究，旨在评价辅助治疗在曲妥珠单抗+化疗的基础上，联合帕妥珠单抗是否能够进一步改善患者预后。该研究共入组了4805例HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分配到帕妥珠单抗组或安慰剂组，两组患者都接受1年曲妥珠单抗辅助治疗和化疗。研究首要终点是无浸润疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS），结果预设3年的iDFS由单靶治疗组的89.2%提升到91.8%，HR=0.75。
研究结果评价主要从三方面进行评判，即入组样本量是否足够，是否达到预定的事件数以及是否有足够长的随访时间。APHNITY研究共入组了4805例经过中心评估的HER2阳性乳腺癌患者，统计学要求达到的事件数是379例，实际发生的事件数为381例，3年iDFS两组患者有统计学差异。因此，该研究整体为阳性结果。
通过对APHNITY研究入组人群的进行分析，发现两组患者中淋巴结阳性患者均为62%，其中≥4枚淋巴结阳性患者仅占25%，激素受体阳性患者占比达64%。两组患者3年iDFS (94.1% vs 93.2%，HR=0.81，95% CI: 0.66～1.00， p=0.045)虽然在统计学上获得了显著的获益，但是两组绝对获益仅为0.9%，没有达到预设值2.6%，因此临床价值不够突出。应在整体阳性结果人群中进一步分析哪些亚组人群在双靶治疗中会有更加明显的获益。
2019年SABCS报道了中位随访6年的数据，显示总体人群中iDFS得到了2.8%（95CI：1.0～4.6）的绝对获益，淋巴结阳性患者中iDFS获益为4.5%（95CI：1.9～7.1），说明随着随访时间的延长，淋巴结阳性患者双靶治疗获益更加明显。
通过对比APHNITY研究和曲妥珠单抗经典的辅助临床试验我们可以发现，B31/N9831和HERA在早期2～3年和8～9年DFS的近期和远期获益基本稳定，而APHNITY研究中双靶3年和6年的iDFS获益是不断增加的，原因之一可能是B31/N9831和HERA中HR阴性占比接近50%，有较高的早期复发风险，因此在早期就看到了靶向治疗的显著获益；而APHNITY研究入组人群HR阳性比例较高，相对低危，因此早期获益并不显著。同时，值得注意的是，APHINITY研究总体入组为中危的患者，6年随访数据较3年随访数据的绝对获益进一步增大，提示双靶对整体HER2阳性乳腺癌复发风险的管控是全面的。人群不同，复发风险和复发高峰不同，决定了抗HER2治疗获益观察的时间点也不尽相同，HR阴性人群早期就可以看到抗HER2治疗的获益，而HR阳性的人群则需要较长时间的随访才能观察到远期的获益。
2020年ASCO报道的KAITLIN研究是一个优效性设计，其入组人群中淋巴结阳性及高危人群占比高达90%，试图得到在蒽环3～4周期之后，T-DM1+P vs THP 是否可以把3年iDFS由80%提升到82.5%，预设HR=0.64。但其主要研究终点3年iDFS为93.1% vs 94.2%（p=0.8692），淋巴结阳性的患者中3年iDFS为92.8% vs 94.1%(p=0.8270)，没有证实T-DM1+P优于THP。
徐莹莹教授：T2N0M0，HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗您会考虑双靶吗？
宋传贵教授：虽然肿块＞2cm，也需要对其他因素进行考量，如激素受体情况、年龄、癌栓、组织学分级等因素。目前情况下，尚没有充足的证据证明这部分患者辅助治疗应用双靶获益明显。
徐莹莹教授：如果患者为T2，但肿块大小接近于5cm，这部分HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗您是选择单靶还是双靶？
宋传贵教授：新辅助和辅助治疗还是有差别的，新辅助患者中没有足够的腋窝评估，即使明确腋窝淋巴结阳性也无法准确的明确N1还是N2。对于T2接近T3的患者，不能肯定是否为N0，因此新辅助治疗我会选择高效的双靶方案。
郝春芳教授：新辅助和辅助治疗中决定治疗选择的因素是不同的，临床试验无法准确告诉我们患者年龄，脉管癌栓或者HR阴性等危险因素到底如何。但无论临床中患者的风险如何，双靶治疗至少不会降低疗效，且耐受性较好，没有明显增加患者的副反应。目前双靶治疗也不会过多增加患者的经济负担，因此在T2N0M0患者的辅助治疗中我会考虑对肿块较大且伴有其他危险因素的患者选择双靶。
石晶教授：新辅助治疗阶段，我会坚定地选择双靶。虽然目前一些研究提示达到pCR的患者并不代表有较好的远期生存，但我认为新辅助治疗还是可以使一部分患者获益的，其价值不容忽视。HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗还应该考虑HER2表达是否均质，强度如何。如果HER2表达越强，越会提示肿瘤驱动更多的来自HER2这条通路，进而提示可能需要进行强化的抗HER2治疗。在临床实践中对于淋巴结阴性患者，我并不是特别推荐双靶治疗，但是患者本身意愿较强，我也不反对。
徐莹莹教授：所有HER2阳性、淋巴结阳性的患者都需要进行双靶治疗吗？
龚畅教授：淋巴结阳性患者会从双靶治疗中获益，如果仅仅1枚淋巴结转移，没有其他任何危险因素，我也会首先推荐双靶治疗，如果患者意愿不强烈，我也会考虑单靶。
余科达教授：对于淋巴结阴性患者， APHNITY研究提示我们可以不用双靶，但是临床中我会考虑与淋巴结转移相关的高危因素。淋巴结阴性但脉管癌栓阳性，如果患者年轻还有双靶治疗的意愿，在辅助治疗中我可能会给患者应用双靶。而HER2阳性乳腺癌患者的生物学指标本身就高和并存在高KI-67的大背景下，我不会再根据组织学级别和KI-67去作为选择双靶治疗的依据。在对患者进行治疗双靶治疗时，你会考虑哪些因素？
宋传贵教授：微乳头状癌是淋巴结转阴的高危因素。淋巴结阴性患者通过单靶治疗可获得较好的生存，但如果临床患者要求，可以进行双靶的治疗。
郝春芳教授：年龄是要重点考量的，因为即使在HR阳性的患者当中，年龄也是一个重要的指导治疗的因素。此外，广泛的脉管癌栓对于提示可能存在较高的淋巴结转移会更加有意义。
石晶教授：广泛的脉管癌栓是乳腺癌患者需要考虑的因素。
龚畅教授：在根据年龄进行倾向性匹配的临床试验当中已经显示＜40岁的即使是T1N0M0患者的复发风险也是高于非年轻患者，因此年轻是首要考虑的危险因素。其次我会将HR阴性作为考量的第二个因素。
徐莹莹教授：HR阴性患者本身复发率高且无法通过内分泌治疗去进一步控制，因此我会考虑脉管癌栓和激素受体状态。
陈前军教授：可能存在的血行转移是局部手术以后辅助治疗需要关注的问题，HR阴性，高组织学分级和提示与血行转移相关的脉管癌栓是我主要考量的因素。
余科达教授：对于T2N0M0的HER2阳性乳腺癌患者来说，发生淋巴结转移的可能性更大，APHINITY 6年结果证实，妥妥双靶辅助治疗较单靶治疗更能为HER2+早期乳腺癌带来长期的生存获益，降低疾病复发风险，因此对于这部分患者需要升阶双靶治疗，来管控患者的复发风险。
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