蒽环类（Anthracycline）药物是乳腺癌化疗的经典药物。但其累积性心脏毒性一直为临床医生所顾虑，随着乳腺癌患者治疗效果不断刷新，生存期越来越长，生活质量、心脏安全性更为大家所关注。曲妥珠单抗作为第一个靶向HER2的单克隆抗体，近年来一直是HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的标准靶向用药。有研究显示相较于单药化疗，联合化疗能显著提高病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）。由于心肌细胞上的HER2受体的存在，曲妥珠单抗也具有一定的心脏毒性，但研究显示其是可逆的，停用曲妥珠单抗后可以恢复。两者联用会增加心脏毒性的发生率，这在晚期乳腺癌且既往接受过蒽环类药物治疗的患者更为明显。在早期新辅助治疗阶段，二者有限周期的联合，心脏毒性如何，值得研究，与不含蒽环类药物的方案比较，疗效和安全性如何，都是临床医生关心的问题。

今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，一项首先由中国研究者发起的前瞻性、多中心、随机对照Ⅱ期临床NeoCART研究（NCT:03140553）对比了新辅助化疗6周期多西他赛、卡铂联合赫赛汀（TCH）与标准4周期EC（表柔比星+环磷酰胺）序贯4周期TH(多西他赛+赫赛汀)在可手术HER2阳性型乳腺癌患者中的疗效及安全性，结果发现两组的不良反应发生率没有统计学差异，但是6周期TCH组有更高的pCR率。

解放军总医院第五医学中心也于2013年开展了一项旨在对比含蒽环类药物与不含蒽环药物的卡铂（Carboplatin）在联合曲妥珠单抗和多西他赛（Docetaxel）对HER-2阳性乳腺癌患者的疗效及安全性的临床研究（NCT:02510781），现对其进行介绍。

本研究纳入了2013年4月-2019年4月就诊于解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科的124名HER2阳性乳腺癌患者，并随机将124名病人分为两组：60名患者被分入ATH-TH组，64名患被分入TCH组。ATH-TH组患者接受治疗方案如下：曲妥珠单抗（8mg/kg负荷剂量，6mg/kg维持剂量，第1天，每3周）联合阿霉素（50mg/m2每3周第1天）和多西他赛(75mg/m2 dl每3周)4个周期，序贯曲妥珠单抗联合多西他赛（75mg/m2 dl每3周）4个周期。TCH组接受治疗如下：曲妥珠单抗联合卡铂（AUC=6，第1天，每3周）多西他赛（75mg/ m2dl，每3周）共6个周期。本研究主要研究终点为pCR（ypT0/is/ypN0），次要研究终点为安全性、无进展生存率（event-free survival， EFS）和总生存率（overall survival， OS）。

在两组患者的基线信息比较中，中位年龄为49岁 vs.48岁，激素受体阳性率为51.7% vs. 46.9%，Ⅱ期患者为60.0% vs.64.0%，Ⅲ期患者为33.3% vs.32.8%，以上两组间结果均无统计学差异（P＞0.05）。ATH-TH组pCR率为56.7%（95%CI：18.4%～55.0%），TCH组pCR率为50.0%（95%CI：37.4%～62.6%），两组间无统计学差异（P=0.457）。在激素受体阳性的亚分组比较中，ATH-TH组的pCR率为51.6%（95%CI：33.0%～70.2%），TCH组pCR率为36.7%（95%CI：18.4%～55.0%）。在激素受体阴性的亚分组里，ATH-TH组pCR率为62.1%（95%CI：43.3%～80.9%），TCH组pCR率为61.8%（95%CI：44.6%～79.0%），两组间无统计学差异（P=0.24）。通过研究发现最常见的药物不良事件为血液毒性反应：ATH-TH组和TCH组3/4级白细胞减少率分别为86.7%和43.8%，两组间差异具有统计学意义（P＜0.001）；TCH组的3/4级血小板减少率为1.6%，低于ATH-TH组（11.7%），两组间差异具有统计学意义（P＜0.016）。两组间心脏射血分数变化以及心脏不良反应事件发生率相似。中位随访48个月，ATH-TH和TCH组，EFS率分别为94.5%和91.1%（P=0.768，HR=0.82，95%CI：0.22～3.06）；四年OS率分别为97.5%和97.8%（P=0.562，HR=2.0，95%CI：0.18～22.2）。

图1.PCR率

 图2.EFS生存曲线

本研究是首个比较HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗方案ATH-TH与TCH的前瞻性随机临床试验。我们的研究发现，应用ATH-TH与TCH进行治疗的两组患者具有相似的pCR率、四年EFS和OS；但是相较于ATH-TH治疗方案而言，应用TCH方案进行治疗具有更低的毒性。激素受体阳性组，ATH-TH组显示更高的pCR率，而激素受体阴性组，两个治疗组的pCR率几乎完全一样。

随着分子肿瘤学的不断发展，人们对乳腺癌生物学行为的认识愈加深入。目前乳腺癌的治疗早已进入分子分型指导下的个体化治疗时代。伴随乳腺癌治疗理念的更新与治疗模式的改变，新辅助治疗在乳腺癌治疗中发挥着日益重要的作用。本研究对于HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的联合化疗方案中是否需要使用蒽环类药物提供了一定的临床证据，当然还需要更大样本量的研究予以证实结果的可靠性。研究中看到激素受体阳性的HER2阳性乳腺癌和激素受体阴性的HER2阳性乳腺癌对于含蒽环类药物的新辅助方案反应性并不完全一样，也值得进一步研究，以探索更加个体化的新辅助治疗方案。

专家简介

江泽飞教授

解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO)秘书长

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会主任委员

北京医学会乳腺疾病分会主任委员

北京医学奖励基金会精准医学专家委员会主任委员

St.Gallen国际乳癌治疗共识专家团成员

中国食品药品监督管理局（SFDA）新药审评专家

 

专家简介

王涛

医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任 

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员