2023年美国临床肿瘤学会(ASCO 2023)年会于6月2日至6日在美国芝加哥盛大召开。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议,每年吸引众多世界一流的肿瘤学专家参会,很多重磅的前沿研究成果也会在ASCO年会中首次公布。在本次大会中,黑色素瘤领域多项研究聚焦了新辅助/辅助治疗,《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院崔传亮教授盘点黑色素瘤早期新辅助/辅助治疗领域的研究进展。
编者按:2023年美国临床肿瘤学会(ASCO 2023)年会于6月2日至6日在美国芝加哥盛大召开。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议,每年吸引众多世界一流的肿瘤学专家参会,很多重磅的前沿研究成果也会在ASCO年会中首次公布。在本次大会中,黑色素瘤领域多项研究聚焦了新辅助/辅助治疗,《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院崔传亮教授盘点黑色素瘤早期新辅助/辅助治疗领域的研究进展。
#1
以应答为导向的手术和辅助治疗对Ⅲ期黑色素瘤伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗后长期生存的影响:PRADO和OpACIN-neo的3年数据(摘要号:101)
新辅助伊匹木单抗(IPI)+纳武利尤单抗(NIVO)对高危Ⅲ期黑色素瘤有较高的病理缓解率和良好的无复发生存(RFS)。OpACIN-neo测试了不同的新辅助IPI+NIVO方案,然后进行治疗性淋巴结清扫(TLND),不进行辅助全身治疗;而PRADO测试了一种个体化的方法,对于获得明显病理缓解(MPR;存活肿瘤≤10%)的患者,可以豁免TLND和辅助全身治疗,而病理无缓解(pNR;存活肿瘤>50%)的患者在TLND后接受辅助全身治疗(BRAFi/MEKi或抗PD-1)±放疗。本研究(NCT02977052)旨在探讨:1)在MPR患者中豁免TLND是否对长期生存有不利影响;2)在pNR患者中增加辅助全身治疗是否有利于患者生存。
对PRADO和OpACIN-neo研究中MPR和pNR患者的3年RFS和无远处转移生存(DMFS)进行了分析,对比接受/不接受TLND的MPR患者,以及接受/不接受辅助全身治疗的pNR患者。采用Kaplan-Meier和log-rank计算并比较生存率。通过Cox回归分析研究基线特征与RFS或DMFS之间的关系。
PRADO的中位随访时间为37.9个月(截至2023年1月8日),OpACIN-neo为46.8个月(截至2022年2月14日)。对于MPR患者,豁免TLND并不影响生存,未接受TLND患者(n=59)的3年RFS与接受TLND患者(n=53)无显著差异(93%vs 96%,P=0.47),3年DMFS接近(98%vs 98%,P=0.92)。对于pNR患者,接受辅助全身治疗的患者(BRAFi:n=17,MEKi:n=10,抗PD-1:n=7)相较于未接受辅助全身治疗的患者(n=23)有RFS和DMFS获益的迹象,3年RFS率(64%vs 35%,P=0.10)和3年DMFS率(70%vs 52%,P=0.24)在数值上更高。PRADO和OpACIN-neo患者的基线临床特征并无差异,或与RFS和DMFS无关。
新辅助IPI+NIVO后的MPR患者豁免TLND似乎不会影响RFS/DMFS。考虑到高生存率,辅助全身治疗不太可能给这些患者带来进一步的获益。在pNR患者中,增加辅助全身治疗和持续抗PD-1或改用BRAFi/MEKi似乎可以改善RFS和DMFS。
#2
mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942随机Ⅱ期试验的无远处转移生存结果(摘要号:LBA9503)
mRNA-4157是一种基于mRNA的新型个体化癌症疫苗,可编码多达34种患者特异性肿瘤新抗原。mRNA-4157-P201/Keynote-942试验(NCT03897881)已达到其主要终点,即无复发生存期(RFS)。既往已公布的结果显示,与帕博利珠单抗单药治疗相比,联合治疗的RFS有统计学意义和临床意义的改善,复发或死亡的风险降低了44%(HR 0.561,95%CI:0.309~1.017,单侧P=0.0266)。本报告首次分析了无远处转移生存期(DMFS)的次要疗效终点。
mRNA-4157-P201/Keynote-942是一项开放标签、随机、Ⅱ期试验,研究对象为完全切除的高风险ⅢB/C/D和Ⅳ期黑色素瘤患者。患者以2:1的比例(按分期分层)随机接受mRNA-4157+帕博利珠单抗联合治疗或帕博利珠单抗单药治疗。mRNA-4157(1 mg)每3周肌肉注射一次,共给药9次;帕博利珠单抗(200 mg)每3周静脉注射一次,最多18个周期。主要终点是研究者评估的RFS,定义为局部、局部区域、远处复发或新的原发性黑色素瘤。次要终点DMFS是预先设定的,并在达到RFS的主要终点后进行分层测试(单侧α=0.99)。
共157例患者接受随机分组,其中联合治疗组107例,单药治疗组50例。在所有患者完成至少12个月的研究并观察到44个RFS事件后,对主要终点进行主要分析。在主要分析中,两组的中位随访时间相似(23个月vs 24个月),联合治疗组RFS事件发生率低于单药治疗组(22.4%vs 40%)。18个月的RFS率分别为78.6%(95%CI:69.0~85.6)和62.2%(95%CI:46.9~74.3)。
与单药治疗相比,联合治疗的DMFS有统计学意义和临床意义的显著改善(HR 0.347,95%CI:0.145~0.828,单侧P=0.0063)。8.4%(9/107)和24%(12/50)的患者出现了远处复发或死亡,联合治疗和单药治疗组的18个月DMFS率分别为91.8%(95%CI:84.2~95.8)与76.8%(95%CI:61.0~86.8)。
在已切除的高危黑色素瘤患者中,与帕博利珠单抗单药治疗相比,mRNA-4157联合帕博利珠单抗辅助治疗显著延长了患者的DMFS。这些结果进一步证明,个体化新抗原对癌症患者有潜在获益。随后将继续进行针对黑色素瘤患者的Ⅲ期随机研究。
#3
帕博利珠单抗对比安慰剂作为ⅡB或ⅡC期黑色素瘤的辅助治疗:KEYNOTE-716Ⅲ期研究中无远处转移生存的最终分析(摘要号:LBA9505)
与安慰剂相比,帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善ⅡB或ⅡC期已切除黑色素瘤患者的无远处转移生存期(DMFS)和无复发生存期(RFS)。本研究介绍了KEYNOTE-716(NCT03553836)方案规定的最终DMFS分析。
纳入标准:年龄≥12岁,已切除的ⅡB或ⅡC期皮肤黑色素瘤(AJCC第8版),前哨淋巴结活检阴性。将患者按1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗组(200 mg;儿童患者2 mg/kg,最高200 mg)或安慰剂组(每3周一次,最多17个周期[约1年]),直到疾病复发、不可耐受的毒性或退出。成人患者按T分期进行分层(T3b vs T4a vs T4b),儿童患者单独分层。主要终点和次要终点分别为研究者评估的RFS和DMFS。在观察到195个DMFS事件后进行方案规定的最终DMFS分析。由于DMFS和RFS终点在之前的中期分析中已经达到,所以没有进行正式的假设测试。本次分析的数据截止日期为2023年1月4日。
976例患者随机分配至帕博利珠单抗组(n=487)或安慰剂组(n=489)。中位随访时间(随机化至数据截止日期)为39.4个月(范围:26.0~51.4)。与安慰剂相比,帕博利珠单抗辅助治疗改善了患者的DMFS(中位DMFS:未达到;HR 0.59,95%CI:0.44~0.79)和RFS(中位RFS:未达到;HR 0.62,95%CI:0.49~0.79)。帕博利珠单抗辅助治疗的36个月DMFS率(84.4%vs 74.7%)和RFS率(76.2%vs 63.4%)更高。
无论基线时的肿瘤分期如何,帕博利珠单抗辅助治疗的DMFS获益均优于安慰剂(ⅡB期HR 0.62,95%CI:0.42~0.92;ⅡC期HR 0.57,95%CI:0.36~0.88)。同样,在RFS方面也获得了类似的结果(ⅡB期HR 0.58,95%CI:0.43~0.79;ⅡC期HR 0.65,95%CI:0.45~0.94)。未观察到新的安全性问题。
在中位39.4个月的随访中,帕博利珠单抗辅助治疗已切除的ⅡB和ⅡC期黑色素瘤继续显示出比安慰剂更优的DMFS和RFS获益,未发现新的安全性问题。
#4
生物标志物(BMs)与已切除的ⅡB/C期黑色素瘤患者的辅助纳武利尤单抗(NIVO)和安慰剂的疗效的关系(CA209-76K)(摘要号:9504)
在随机Ⅲ期Checkmate 76K试验中,辅助NIVO比安慰剂显著延长了ⅡB/C期黑色素瘤患者的无复发生存期(RFS;HR 0.42,95%CI:0.30~0.59)。本研究(NCT04099251)首次分析了,在使用抗PD-1药物治疗的早期黑色素瘤中,选择BMs及其与RFS的关系。
分析基线原发肿瘤和血清BMs,包括γ干扰素相关基因表达特征(IFNγ-sig)、肿瘤突变负荷(TMB)、BRAF突变、瘤内CD8+T细胞百分比、肿瘤细胞PD-L1表达和血清CRP水平。将BMs作为连续变量(高水平vs低水平),并按中位数或预先设定的截断值进行二分类。使用Cox比例风险模型估计风险比(HRs)。
对治疗组内连续BM水平的分析显示,较高的IFNγ-sig、TMB、CD8+T细胞百分比以及较低的CRP水平与NIVO治疗的RFS延长有关,但与安慰剂无关。在二分类分析中也观察到同样的趋势。两种治疗方案中都没有发现PD-L1表达与RFS之间有明显的关联。在所有BM亚组中,NIVO均优于安慰剂,包括BRAFV600突变状态。对于IFNγ-sig、TMB、CD8+T细胞百分较高以及CRP水平较低的患者,使用NIVO治疗在数值上有更大的相对获益,尽管置信区间(CIs)有重叠。
较高的IFNγ-sig、TMB、CD8+T细胞百分比以及较低的CRP水平与NIVO治疗的RFS延长有关。与既往黑色素瘤的相关研究不同,在安慰剂组中,没有评估的BMs对RFS有预测作用。与安慰剂组相比,接受NIVO治疗的患者RFS得到了延长,无论BRAF突变状态如何。未来将对BMs与临床和组织病理学因素的综合分析进行评估,以确定其优化风险的潜力(NIVO治疗在该患者群体中的获益分层)。
#5
替莫唑胺联合顺铂对比特瑞普利单抗(抗PD-1)用于已切除黏膜黑色素瘤的辅助治疗(摘要号:9508)
在前免疫治疗时代,与大剂量干扰素α-2b相比,化疗(替莫唑胺+顺铂)是更好的治疗已切除的黏膜黑色素瘤(MuM)的辅助治疗方案。但在当前的免疫治疗时代,PD-1抑制剂被推荐作为已切除的黑色素瘤的标准辅助治疗。目前还没有比较化疗和PD-1抑制剂对已切除的MuM的辅助治疗的相关研究。本研究旨在确定辅助化疗对比PD-1抑制剂在已切除的MuM中的疗效。
本研究为回顾性研究,纳入2013~2019年所有接受化疗(替莫唑胺200mg/m2/d,口服;第1~5天加顺铂75mg/m2,静脉注射,每3周为一个周期,共6个周期)或特瑞普利单抗(抗PD-1,每2周静脉注射3mg/kg)作为辅助治疗的MuM患者。两组之间的人口统计学和临床特征通过倾向性评分匹配(PSM)进行1:1匹配,以减少偏倚。PSM后,比较了两组的疗效,并根据基线特征进行了亚组分析。研究终点是无复发生存期(RFS)、无远处转移生存期(DMFS)和总生存期(OS)。使用Kaplan-Meier和Cox回归模型来估计中位RFS、DMFS、OS和HR。
共纳入247例患者,其中特瑞普利单抗组78例,化疗组169例。PSM对两组各65例患者进行了匹配。基线特征相似。在52.6个月(95%CI:44.6~60.6)的中位随访中,与特瑞普利单抗组相比,接受化疗的患者中位RFS(28.2 vs 12.0;HR 0.64,95%CI:0.42~0.98,P=0.04),DMFS(42.0 vs 19.0;HR 0.58,95%CI:0.36~0.92,P=0.02)和OS(93.4 vs 39.3;HR 0.56,95%CI:0.33~0.94,P=0.03)更长。
与特瑞普利单抗(抗PD-1)相比,接受辅助化疗(替莫唑胺+顺铂)的患者RFS、DMFS和OS显著更长。这表明,即使在当前的免疫治疗时代,辅助化疗可能仍然是已切除的黏膜黑色素瘤患者更好的选择。
参考文献:
[1]Irene L.M.Reijers,Alexander M.Menzies,Judith M.Versluis,et al.The impact of response-directed surgery and adjuvant therapy on long-term survival after neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma:Three-year data of PRADO and OpACIN-neo.ASCO 2023;abstract 101.
[2]Adnan Khattak,Jeffrey S.Weber,Tarek Meniawy,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized,phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial.ASCO 2023;abstract LBA9503.
[3]Jason J.Luke,Paolo Antonio Ascierto,Muhammad Adnan Khattak,et al.Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in stage IIB or IIC melanoma:Final analysis of distant metastasis-free survival in the phase 3 KEYNOTE-716 study.ASCO 2023;abstract LBA9505.
[4]Georgina V.Long,John M.M.Kirkwood,Christoph Hoeller,et al.Association of biomarkers(BMs)with efficacy of adjuvant nivolumab(NIVO)vs placebo(PBO)in patients with resected stage IIB/C melanoma(CA209-76K).ASCO 2023;abstract 9504.
[5]Bin Lian,Hui Tian,Lu Si,et al.Temozolomide plus cisplatin versus toripalimab(anti-PD-1)as adjuvant therapy in resected mucosal melanoma.ASCO 2023;abstract 9508.
崔传亮教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科
医学博士,主任医师,副教授,硕士生导师
主要从事黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的内科治疗;
2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者;
CSCO黑色素瘤专业委员会常务委员,CSCO青年专家委员会委员;参与中国临床肿瘤学会黑色素瘤诊疗指南的编写;
CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书;北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员;
北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会副主任委员;
作为主要参与人参与多项黑色素瘤相关国家自然科学基金的工作,负责并参与了多项国际、国内多中心临床研究。
作为主要参与人获得了北京市科技进步奖二等奖,中国抗癌协会科技进步奖二等奖,中华医学会科技奖三奖,华夏医学奖三等奖等奖项。