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书友圈丨王殊、张剑、范照青教授共同解读HER2+ BC的降阶梯治疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/9/25 14:50:54  浏览量:4268

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2023年9月15日19:30,《书友圈》第四期开播,北京大学人民医院王殊教授(主持)与复旦大学附属肿瘤医院张剑教授(讲者)、北京大学肿瘤医院范照青教授(讲者)共同做客《书友圈》,针对HER2阳性乳腺癌患者的降阶梯治疗进展进行了介绍和讨论。

编者按:2023年9月15日19:30,《书友圈》第四期开播,北京大学人民医院王殊教授(主持)与复旦大学附属肿瘤医院张剑教授(讲者)、北京大学肿瘤医院范照青教授(讲者)共同做客《书友圈》,针对HER2阳性乳腺癌患者的降阶梯治疗进展进行了介绍和讨论。
 
 
会议伊始,王殊教授表示,新文献的解读和旧文献的复习可以给临床治疗带来更多思路,让我们在乳腺癌患者的治疗之路上走的更踏实,更贴近临床实践。本期书友圈,我们将针对HER2阳性乳腺癌患者的降阶梯治疗进行介绍,并邀请到了复旦大学附属肿瘤医院张剑教授和北京大学肿瘤医院范照青教授,分别针对HER2阳性晚期和早期乳腺癌患者的降阶梯治疗进展进行介绍。
 
 
01
张剑教授:曲帕双靶±化疗序贯T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌:一项随机临床试验的二次分析
 
张剑教授带来了《曲帕双靶±化疗序贯T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌:一项随机临床试验的二次分析》的讲课,介绍了晚期HER2阳性乳腺癌降阶梯治疗的进展。
 
 
张剑教授提到,HER2阳性晚期乳腺癌中,当前曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉烷类化疗是标准一线治疗方案。在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗的基础上,是否可以实现免联合化疗,也能达到HER2阳性MBC标准一线治疗方案类似的效果?一项探索性随机临床试验进行了二次分析。
 
该研究为随机、开放标签的Ⅱ期临床试验,纳入法国、瑞士、荷兰和德国多个国家/地区的HER2阳性晚期乳腺癌患者为研究对象,将210例中心证实为HER2阳性的晚期乳腺癌患者按1:1随机分至A组或B组接受治疗:
 
△试验设计方案
 
A组患者治疗方案:帕妥珠单抗(负荷剂量840 mg静脉注射[IV],随后420 mg IV,每3周一次)+曲妥珠单抗(负荷剂量8 mg/kg IV,随后6 mg/kg IV,每3周一次),无化疗,雌激素受体ER阳性的联合内分泌治疗。B组患者治疗方案:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇(第1、8和15天90 mg/m2,每4周一次,持续≥4个月)或长春瑞滨(首次给药25 mg/m2,随后第1和8天30 mg/m2,然后每3周一次,持续≥4个月),化疗中止后接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗维持治疗,其中ER阳性的可联合内分泌治疗。终点指标:主要终点是24个月OS,次要终点包括一线和二线治疗的PFS、患者报告的QOL和安全性。
 
 
研究结果显示,中位随访时间为63(2~83)个月。A组和B组2年已知生存患者比例分别为79.0%(90%CI:71.4%~85.4%)和78.1%(90%CI:70.4%~84.5%)。两组中ER阴性肿瘤患者的结局均略好。A组和B组的中位OS分别为60.5个月[95%CI:42.6~未达到(NR)]和68.8个月(95%CI:55.3~NR)。A组和B组的2年OS率差异均未达到显著性水平。
 
△两治疗组的生存结局
 
A组和B组之间的相关差异主要是一线治疗期间的中位PFS。A、B两组一线治疗期间的中位PFS分别为8.4 vs.23.3个月。A组到策略失败的估计中位时间短于B组(29.0 vs.48.6个月)。A组和B组第1~5年的年PFS率存在差异,尤其第1年最为明显,两组在第2至5年的差异和CI越来越接近。在一线治疗的前6个月内,A组[17例(16.2%)]的主要疾病进展发生率高于B组[5例(4.8%)],两组的疾病控制率均较高[A组65例(61.9%)vs.B组83例(79.0%)]。
 
 
二线治疗期间,A组接受帕妥珠单抗+T-DM1治疗的患者的中位PFS为8.9个月,B组接受帕妥珠单抗+T-DM1治疗的患者的中位PFS为6.4个月。111例接受二线治疗的患者中51例(45.9%)得到疾病控制,23例(20.7%)发生疾病进展。
 
安全性方面,除血液学毒性外,大多数不良事件(AE)为1级或2级,且在化疗患者中几乎未见发热和过敏反应外的AE。一线治疗期间,B组仅中枢神经系统进展性疾病较多,曲妥珠单抗+T-DM1耐受性良好,未发现新的安全性信号。NanoString分析包括141例乳腺癌样本,其中大多数HER2阳性肿瘤(103例,占73.0%)经PAM50检测为ERBB2富集亚型。与ERBB2非富集亚型相比,在双重抗HER2治疗下,ERBB2富集亚型患者的OS并未明显增加。ERBB2富集亚型的PFS结果倾向略优于ERBB2非富集亚型。然而,与预期不同的是,ERBB2富集和ERBB2非富集肿瘤人群在OS和PFS方面未显示出统计学显著差异。
 
 
该研究提供了两种治疗方案,一种是初始免化疗方案,使用抗HER2曲帕双靶治疗。另一种是初始化疗联合曲帕双靶,两组均在疾病进展时使用T-DM1。虽然两种方案的2年OS率没有差异,但一线治疗无化疗患者的中位PFS明显更短。T-DM1二线治疗在双重抗HER2治疗后仍然有效。化疗与更多的不良反应相关,反映在B组在一线治疗期间报告症状和/或担忧的患者比例更高。这项分析结果表明,在HER2阳性MBC患者中,选择降级的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗(免化疗)作为一线治疗,然后在疾病进展时使用T-DM1可能是合理的治疗选择。尽管一线PFS明显缩短,但延迟化疗至后续治疗线并未影响OS。然而,根据ERBB2富集患者的PAM50特征并不能使我们确定最适合降级的人群。
 
02
范照青教授:APT研究十年纪——低风险HER2阳性乳腺癌的降阶梯辅助治疗
 
范照青教授带来了《APT研究十年纪:低风险HER2阳性乳腺癌的降阶梯辅助治疗》的讲课,针对小肿瘤(≤3 cm)、淋巴结阴性、HER2阳性的乳腺癌患者降阶梯治疗的APT研究十年生存结果进行了介绍。
 
 
范照青教授在讲课中提到,淋巴结阴性、Ⅰ期HER2阳性乳腺癌存在5%~30%的复发风险,辅助治疗可能带来生存获益。对于这些患者,既往的辅助治疗相关研究探索较少且多为回顾性研究,因此APT研究对于这些人群的治疗进行了前瞻性探索。
 
 
APT是一项开放标签的单臂多中心II期研究,纳入了美国13个城市、16家中心410例年龄≥18岁、ECOG评分为0~1分、肿瘤≤3cm、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者。术后每周静脉注射紫杉醇(80mg/m2)+曲妥珠单抗(首次4mg/kg,随后每次2mg/kg)连续12周。此后,根据研究者的选择,再予曲妥珠单抗(每周2mg/kg或每3周6mg/kg)连续40周,以完成1年的辅助治疗。保乳手术的患者在治疗方案开始前接受部分乳腺照射或在紫杉醇治疗完成后接受全乳照射。激素受体阳性患者允许在紫杉醇治疗完成后接受辅助内分泌治疗。研究主要终点为侵袭性无病生存事件(iDFS),次要终点包括无复发生存率、OS、乳腺癌特异性生存率,并采用HER2DX基因组工具进行探索性分析。
 
 
2007年10月29日至2010年9月3日期间,共纳入了410名患者,其中406名患者使用了辅助紫杉醇和曲妥珠单抗治疗,并进行了分析。入组时的平均年龄为55岁(标准差为10.5),406例患者中405例(99.8%)为女性,1例(0.2%)为男性,350例(86.2%)为白人,28例(6.9%)为黑人或非裔美国人,272例(67.0%)为激素受体阳性。
 
 
中位随访10年(IQR:7~11年)后,在纳入分析人群的406例患者中,观察到31例iDFS事件,其中6例(19.4%)为局部同侧复发,9例(29.0%)为新发对侧乳腺癌,6例(19.4%)为远处复发,10例(32.3%)为全因死亡。10年iDFS率为91.3%(95%CI:88.3~94.4),10年无复发间隔期(RFI)为96.3%(95%CI:94.3~98.3),10年总生存率为94.3%(95%CI:91.8~96.8),10年乳腺癌特异性生存率为98.8%(95%CI:97.6~100)。HER2DX风险评分作为一个连续变量与iDFS显著相关。
 
 
进一步分析发现,HR表达、sTIL表达、PAM50均与iDFS获益无关。HR表达、sTIL表达与RFI获益无关,Luminal B型RFI获益较差。HER2DX风险评分是目前最佳预后预测标志物。使用预先建立的HER2DX风险评分临界值为50分时,HER2DX高风险疾病与复发风险增加显著相关,但与iDFS风险无关。HER2DX风险评分32分被确定为APT试验中低风险疾病患者与高风险疾病患者的最佳分割线。术后多变量分析显示,生存终点与任何探索的预后因素之间没有显著相关性。
 
 
APT研究确立了降阶梯的TH方案可作为小肿瘤、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者的标准辅助治疗方案;10年IDFS率91.3%,进一步巩固了HT方案的地位。研究发现PAM50 Luminal B患者的10年RFI低于基底样、HER2富集或Luminal A肿瘤患者;sTIL低表达较高表达略差,但仍需要进一步验证其对预后的影响;HER2DX风险评分可作为此类患者预后预测因素,可以cut off=32作为参考,极具应用前景。
 
直播彩蛋
 
No.1
对于小肿瘤、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者,根据当前的可选治疗方案,您是否会按照APT研究对患者进行治疗?

范照青教授:该研究治疗方案目前已被学界认可,但如果进行细究,该研究可能存在一定的问题,需要我们进行思考。1、该研究为单臂研究,未设置对照组;2、用当前的标准化疗方案进行辅助治疗是否比单药紫杉的效果好?3、对于部分T1c患者,单用降阶梯的辅助化疗是否足够?
 
No.2
T2N1M0的HER2阳性乳腺癌,新辅助治疗期间用曲妥珠单靶联合化疗,达到pCR术后辅助治疗方案该如何选择?

范照青教授:患者在新辅助治疗期间使用单靶进行治疗,肯定有一定原因。若患者新辅助治疗期间使用的是双靶治疗,达到了pCR后,其辅助治疗也应考虑患者的原始分期,继续进行双靶治疗。
 
王殊教授:当前,对于乳腺癌患者来说,抗HER2治疗的方案普及性及药物可及性均较强。对于分期偏晚的患者,新辅助治疗对于患者来说是非常有益的,也能使患者得到最具性价比的生存获益。
 
No.3
网友留言:三阳性乳腺癌患者新辅助去化疗方案的pCR率并不高,您是如何看待的?

王殊教授:三阳性乳腺癌患者不仅要接受抗HER2治疗,同时也要接受内分泌治疗。目前没有大宗的循证医学证据对该问题进行回答,但一些小样本的研究却给出了提示。包括PerELISA研究、MUKDEN 01研究等。
 
PerELISA研究是一项针对HR+/HER2+、可手术的绝经后乳腺癌患者的、多中心的、新辅助治疗Ⅱ期临床研究,旨在评估短疗程来曲唑治疗后在Ki-67反应的HR+/HER2+患者中降阶梯无化疗的新辅助方案的疗效。患者接受2周来曲唑治疗,然后接受Ki-67再活检评估。对于Ki-67相对基线下降>20%的患者则继续使用来曲唑,并联合5个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗HER2治疗。无应答的患者开始每周紫杉醇治疗13周,联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。主要终点为乳腺和腋窝pCR情况患者对内分泌治疗的反应性。
 
研究共纳入了64例患者,44例(44/64)为分子学缓解者并完成指定治疗方案。其中,9例(9/44)患者中观察到pCR(20.5%,95%CI:11.1%~34.5%)。在无应答的患者中,16/17例完成治疗并接受了手术,81.3%的患者观察到pCR。PAM50内在亚型与Ki-67反应和pCR显著相关,在分子学缓解的患者中,HER2富集亚型的pCR率显著高于其他亚型(45.5%vs.13.8%,P=0.042)。
 
我国学者开展的Ⅱ期MUKDEN 01单臂研究评估了吡咯替尼+来曲唑+达尔西利用于三阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。在纳入的81例三阳性乳腺癌患者中,79例患者完成了5个周期的4周新辅助治疗。数据显示30.4%(24例)的患者达到tpCR,35.4%(28例)的患者达到bpCR,ORR达87.4%,其疗效与抗HER2靶向联合化疗的标准疗法相当且整体安全性良好。
 
No.4
对于新诊断的HER2阳性晚期乳腺癌,您是否会选择降阶梯的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗(无化疗)作为一线治疗?

张剑教授:既往文献和指南表明,对于有化疗禁忌或拒绝化疗的患者,可以考虑免化疗的靶向治疗策略。其他患者不首先考虑使用免化疗的靶向治疗方案作为患者的一线治疗,因其对患者总生存的改善不明显。袁中玉教授发起的SYSUCC-002研究结果公布后,对于HR阳性/HER2阳性的乳腺癌患者,大家的治疗理念略微发生了改变,尤其是DFI时间超过2年的双阳性患者,内分泌+靶向治疗不失为一种替代策略。然而看过我介绍的这篇文章后,对于HR阳性/HER2阳性的患者,我们的观念可能再次发生一些微调,比如,我现在更倾向于一线使用3~4个月的化疗+双靶后,后续再用内分泌+双靶进行维持。
 
王殊教授:这篇文章对照组采用的化疗方案较弱,疗程也较短。对于三阳性的患者,经4个周期的化疗,患者的耐受性较好,两组间的PFS1差别较大,但延迟化疗至后续治疗并未影响OS,值得我们对其一线治疗方案进行思考。
 
No.5
除PAM50外,还有哪些生物标志物能预测HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗的疗效?

张剑教授:对于PAM50这一标志物,我们有了非常好的认识,但认识的还不够深入。经PAM50鉴定的ERBB2富集的人群,往往PFS是有一定获益的,甚至在较强的抗HER2治疗中,OS也是能有获益的。在我刚介绍的研究中患者没有出现统计学上的生存差异,但我们可以看到其在数值上是有差异的。因此我们只能说,经PAM50鉴定的ERBB2富集的人群其是有一定生存获益趋势,如果有机会进一步放大样本量,可能会产生差异阳性的结果。除PAM50外,还有PIK3CA突变相关标志等可能对抗HER2治疗疗效有预测作用,希望今后能有更多相关生物标志物出现,对患者的治疗有更好的提示。

No.6
对于一线治疗失败HER2+晚期乳腺癌患者,二线治疗有哪些可选方案?

张剑教授:二线治疗推荐等级较高的三种方案:T-DM1、T-DXd、卡培他滨+吡咯替尼。当然,在临床实践中,医生也会根据患者的治疗偏好、耐受性、经济状况等因素进行以上三种方案之外的方案选择,如更换方案的单药化疗+抗HER2治疗等。
 
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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