编者按：DESTINY-Breast04（DB-04）研究确立了HER2低表达（HER2-Low）作为乳腺癌的一种治疗分类，此后许多新型抗体偶联药物（ADC）的乳腺癌研究中也进行了HER2-Low分析。在HER2-Low三阴性乳腺癌领域，T-DXd和SG率先走进临床实践，但二者应该如何进行排序，是临床关注的焦点之一。本文特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）陈占红教授分享和讨论如下。

 

 

HER2是人类揭示乳腺癌精准治疗的第一个靶点，也是乳腺癌的经典驱动基因。在靶向治疗时代，HER2作为大分子单抗或小分子TKI研发的靶点；而在ADC时代则是递送载药的理想靶标，因其广泛表达于乳腺癌细胞表面，在传统定义的HER2-转移性乳腺癌（mBC）中，大约有60%存在HER2低表达（即IHC 1+或IHC 2+/ISH-）^[1-2]。

 

T-DXd是靶向HER2的新型ADC，其药物机制的改良带来了疗效和安全性的跃升，并成为众多后来者的新型ADC追求和超越的目标。T-DXd的基本结构是曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）、可裂解连接子和载药DXd。单抗保留了抗HER2治疗的ADCC效应；连接子的循环稳定且可在胞内选择性裂解；载药为强毒性药物拓扑异构酶I抑制剂，不易与常用化疗要发生交叉耐药。此外，T-DXd的药物抗体比（DAR）高达8，大大提高了肿瘤局部的载药浓度，而且DAR均质性良好，不易发生脱落而增加全身毒副作用；再者，连接子裂解后，载药膜透过性使其具有旁观者效应，作用于临近肿瘤细胞。

 

△T-DXd药物结构示意图

 

近年来也涌现了许多其他新型的HER2 ADC以及其他靶点ADC。以同样为HER2 ADC类药物的RC48为例，其靶标抗体为Hertuzumab，连接子为可裂解的vc-PABC，载药则是有膜通透性的微管抑制剂MMAE。然而，Hertuzumab偶联MMAE后可导致ADCC效应降低；RC48的DAR为4，且相对不太均一。

 

△不同ADC药物的机制差异

 

除此以外，Trop-2在80%以上的TNBC呈高表达，是近年来的ADC热门靶点之一。SG是其中的代表之一。总体上，T-DXd和SG的药物机制优势有许多相似之处，除了靶标的抗体不一样，载药也不同，DXd是强活性小分子毒性药物，其活性是伊立替康的100倍，是伊立替康活性产物SN-38（SG的载药）的10倍。目前，T-DXd和SG均已成为NCCN指南推荐的晚期TNBC二线治疗方案，二者应该如何进行区别选择，是临床实践讨论的焦点。

 

 

DB-04研究共入组了557例患者为接受过1-2线晚期化疗的HER2-Low不可手术和/或转移性乳腺癌，已经达到主要终点，HR+患者（n=494）盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS（10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，P＜0.001）可相较于对照组（医生选择的化疗）显著改善；而且全体患者的PFS以及HR+和全体患者OS均有显著改善。该研究还包括58例（10.4%）HR-患者，这一比例符合真实世界中HER2低表达的TNBC患者比例。HR-队列的探索性分析显示，T-DXd组BICR评估的疾病进展和死亡风险降低54%（BICR：8.5 vs 5.6个月，HR 0.46），死亡风险降低52%（18.2 vs 8.3个月，HR 0.48）；研究者评估的疾病进展和死亡风险则降低71%（研究者评估PFS HR 0.29），死亡风险降低42%（研究者评估OS HR 0.58）^[3-4]。

 

ASCENT研究入组了529例既往接受过至少2种标准化疗（至少1种用于晚期疾病）的mTNBC患者，SG治疗组的PFS可相较于TPC治疗组显著改善（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39，P＜0.001），OS也同样有显著改善。该研究也针对63例HER2低表达TNBC患者进行事后分析，结果显示，相较于TPC组，SG组的疾病进展和死亡风险降低56%（6.2 vs 2.9个月，HR=0.44），死亡风险降低57%（14.0 vs 8.7个月，HR=0.43）^[5-6]。

 

▽HR-/HER2-Low（HER2低表达TNBC）的数据汇总（非头对头研究，谨慎解读）

 

DB-04研究和ASCENT研究的HER2-Low样本量均不大，但DB-04是预设亚组分析，不需要单独计算样本量，只需要基本符合目标人群的流行病学特征即可；而ASCENT研究为事后分析，并非预设分析。此外，DB-04研究入组患者相对更加靠前（至少经1-2线化疗），而ASCENT研究相对更偏后（至少经2线化疗）。

 

 

基于DB-04研究和ASCENT研究，NCCN指南针对TNBC二线治疗的ADC推荐中，SG和T-DXd均为优选方案，SG不受生物标志物限制（1类证据），T-DXd则用于HER2低表达患者（1类证据）^[7]。

 

△NCCN指南晚期TNBC治疗推荐

 

由此可见，NCCN指南中一线化疗失败后，T-DXd和SG均为二线I类推荐，并且HER2低表达患者建议优选T-DXd治疗^[8]。纵观DB-04和ASCENT两项研究，前者纳入患者的T-DXd治疗均为二线及以后，后者纳入患者的SG治疗主要作为三线及以后的治疗；DB-04研究虽然纳入HR-/HER2-Low例数少，但其比例与流行病学一致（实际上ASCENT研究中HER2-Low的TNBC患者也是只有63例），而且DB-04研究HER2-Low亚组患者的生存获益似乎比ASCET研究更多。因此，也有国内专家认为DB-04研究的证据更为有力，晚期HER2低表达TNBC的治疗应该推荐先T-DXd后SG^[9]。

 

目前尚缺乏ADC最佳顺序的头对头研究。那么，真实世界研究是否可以提供一些信息。

 

2023年ASCO大会报道的一项美国多中心回顾性研究中，在真实世界中分析了不同ADC的治疗顺序。该研究纳入接受过两种ADC药物治疗的晚期乳腺癌患者，排除了HER2阳性患者。值得注意的是，在T-DXd序贯SG的HR+/HER2-患者中，T-DXd和SG的中位PFS则分别为7.1个月和2.4个月；而在SG序贯T-DXd的HR+/HER2-患者中，SG和T-DXd的中位PFS分别为4.9个月和2.8个月^[10]。这些结果证实了T-DXd在HER2-Low患者中优选使用的生存获益，但需要进一步的前瞻性研究验证。

 

△美国回顾性研究不同ADC顺序的中位PFS

 

 

T-DXd是靶向于HER2的新型ADC，相较于其他HER2 ADC的药物机制优势明显，尤其是高药物抗体比、旁观者效应等药物特征，使其对HER2低表达乳腺癌也有良好的疗效。3期DB-04研究已确证HR+/HER2-Low患者的生存获益，且HR-/HER2-Low（HER2低表达TNBC）探索性亚组患者也展现积极的PFS和OS获益。此外，Trop-2 ADC也已经在TNBC领域取得较大突破，包括ASCENT研究以及近期即将改变临床实践的TROPION-Breast01研究，都将为晚期TNBC患者提供更多ADC治疗选择。

 

目前，NCCN等国际权威指南推荐T-DXd和SG均为HER2低表达TNBC患者的优选方案。但DB-04研究、ASCENT研究设计存在一定的差异，前者更加靠前线；部分真实世界研究也观察到T-DXd优先治疗的生存获益。期待未来能有更多的大规模随机对照试验或真实世界研究为HER2低表达TNBC患者ADC治疗选择提供指导，例如目前DB-06研究入组患者相较于DB-04研究更前移，或将提供更多治疗排序的信息。

 

参考文献

 

[1]Schettini F，Chic N，Brasó-Maristany F，et al.Clinical，pathological，and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer[published correction appears in NPJ Breast Cancer.2023 Apr 29;9(1):32].NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1.Published 2021 Jan 4.doi:10.1038/s41523-020-00208-2

 

[2]Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488

 

[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[4]Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized，phase III DESTINY-Breast04 study.abstract 376O.

 

[5]Aditya Bardia，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1071-1071.

 

[6]Hurvtiz A，Bardia A，Punie K，et al.Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cnacer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase 3 ASCENT study.Presented at:European Society for Medical Oncology Breast Cancer Congress 2022.May 3-5，2022;Berlin，Germany

 

[7]The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)for Breast Cancer，Version 2.2023

 

[8]Tarantino P，Viale G，Press MF，et al.ESMO expert consensus statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.Ann Oncol.2023;34(8):645-659.doi:10.1016/j.annonc.2023.05.008

 

[9]Wei T，Wang D，Yuan P.The role of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in HER2-low metastatic breast cancer treatment.Ann Oncol.2023;34(10):948-949.doi:10.1016/j.annonc.2023.07.004

 

[10]Roy AM，Kumarasamy VM，Dhakal A，O’Regan R，Gandhi S.A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm.Cancer.2023;129(18):2773-2788.doi:10.1002/cncr.34904