2024版《CSCO前列腺癌诊疗指南》（以下简称CSCO PC指南）已经于日前定稿并在线上发布。CSCO PC指南紧跟前沿和实践变迁，在与国际指南和研究进展看齐的同时，纳入了高质量的中国循证医学证据和方案。例如，基于China ARCHES的高质量循证医学证据，第二代雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺已经于近日国内获批mHSPC适应症。在新版CSCO PC指南下以及现有的治疗方案中，临床医生应该如何优化中国mHSPC患者的治疗策略？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院林国文教授解读如下。
编者按：2024版《CSCO前列腺癌诊疗指南》（以下简称CSCO PC指南）已经于日前定稿并在线上发布。CSCO PC指南紧跟前沿和实践变迁，在与国际指南和研究进展看齐的同时，纳入了高质量的中国循证医学证据和方案。例如，基于China ARCHES的高质量循证医学证据，第二代雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺已经于近日国内获批mHSPC适应症。在新版CSCO PC指南下以及现有的治疗方案中，临床医生应该如何优化中国mHSPC患者的治疗策略？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院林国文教授解读如下。本项目由中国人体健康科技促进会发起肿瘤规范化诊疗--“前腺解泌”
林国文教授：恩扎卢胺以其高质量的循证医学证据，包括极其出色的中国人群数据，成功在国内获批mHSPC适应症，进入临床实践后有望发挥更大作用！
01
《肿瘤瞭望》：2024版CSCO PC指南已经发布，在mHSPC治疗推荐的篇章中，主要有哪些更新变化？
林国文教授：CSCO前列腺癌诊疗指南每年都会在主委叶定伟教授带领下进行更新，mHSPC领域每年的更新变化相对较多，临床的关注度也较高。今年新版CSCO PC指南mHSPC领域主要有以下更新。首先是新增评估注释强调了PSMA PET/CT的应用，能够改善淋巴结及内脏转移患者的诊断，不同影像检查技术有助于提高转移灶的检出率。PSMA PET/CT作为分子靶向成像技术，具有更高的诊断敏感性和特异性而被应用于前列腺癌的分期和随访监测。我想强调的是，对于中高危、具有不良预后特征的局限期患者以及初诊的转移性患者，确诊后的首次PSMA PET/CT检查非常重要，能够提供更加精准的疾病分期以及预后判断的信息。
第二方面的更新是，指南继续结合循证医学证据，针对低、高瘤负荷mHSPC治疗推荐进行优化，以更好地指导临床方案选择。更新的循证医学证据大多为“三联”方案的强化治疗：ARASENS研究显示达罗他胺＋化疗＋ADT改善患者的OS（HR 0.68；P＜0.0001），需注意低瘤负荷的HR置信区间跨1，表明低瘤负荷患者可能还不能从该“三联”方案中获益；而STAMPEDE研究显示增加骨保护剂唑来膦酸可减少M1患者骨折住院事件风险的发生率，强调了在mHSPC阶段及时加入骨保护剂的积极作用；PEACE-1研究提示高瘤负荷患者在标准治疗基础上联合新型内分泌治疗（NHT）和放疗，能够改善rPFS（HR 0.65，P=0.02），但OS尚未见显著改善（HR 0.77，P=0.21），期待随着时间延长能够看到生存获益。
02
《肿瘤瞭望》：如您所述，新版指南对低、高瘤负荷mHSPC治疗推荐进行了优化。结合指南以及您的实践经验，临床中您会如何对mHSPC的治疗方案进行优化选择？
林国文教授：随着新药研发的加速，mHSPC患者的“治疗武器”越来越丰富，如何根据患者的个体化情况，选择最适合的治疗方案，需要临床医生深入理解每种药物的特征。CSCO PC指南主要根据肿瘤负荷高低进行分层推荐，总体上NHT＋ADT可作为mHSPC的标准治疗，能够覆盖高和低瘤负荷患者，而且大多数为I级1A类推荐。如前所述，也有一些研究探讨了“三联”“四联”方案，但需注意这些方案的毒副作用相对较大，目前这类强化治疗方案主要应用于高瘤负荷患者。未来需要更多研究为mHSPC的治疗方案选择提供更加个体化的指导信息。
另一方面需要注意的是，前列腺癌常发于中老年人，可能合并糖尿病、高血压、心脑血管等复杂的基础疾病，并且存在与其他药物发生相互作用（DDI）的风险。目前已经有多种NHT可供mHPSC患者选择，临床实践中需要结合患者的病史以及不同药物的特征进行选择，例如，阿比特龙在临床上往往需要联合泼尼松，常见的不良反应有高血压、低钾血症、液体潴留等，以及长期使用皮质激素导致的糖脂代谢异常、皮肤变薄、皮炎等。因此，有高血压病、糖尿病、肾功能异常等合并症的患者需谨慎用药。
阿帕他胺常见皮疹不良反应的发生，临床研究及临床实践发现，几乎有三分之一的亚洲患者使用阿帕他胺会发生皮疹，需在用药过程中给予特别的关注，一些面积较大的、剥脱性皮疹需要及时停药并邀请皮肤科会诊和处理。此外，阿帕他胺需注意与降脂药瑞舒伐他汀的药物相互作用，因其是外排转运蛋白BCRP的抑制剂，可使瑞舒伐他汀的血药浓度增加5倍。
达罗他胺较为受关注的停药不良事件是心衰，尽管发生率较低（～0.4%），但对于心功能不全的老年人需注意做好评估和监测。
恩扎卢胺常见的不良反应是疲乏，特别是在治疗早期（第3～4个月达到高峰）的发生率较高，个别患者会伴有恶心症状，但随着用药时间延长而趋于稳定。在掌握这些规律后，可以在患者管理时适当给予患者合理的预期，帮助其增加对不良反应认知和预判；此外，通过更改用药时间、积极锻炼，也能够将此类不良反应控制在较低的水平。
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《肿瘤瞭望》：恩扎卢胺已经是指南推荐之一，且基于China ARCHES研究已经于近期获得中国适应症批准。您如何看待该方案真正走入mHSPC中国临床实践带来的影响？
林国文教授：如前所述，恩扎卢胺＋ADT已被指南推荐用于低瘤负荷和高瘤负荷mHSPC患者治疗，引起良好的疗效和安全性。恩扎卢胺在mHSPC领域开展了两项全球多中心3期临床试验，开展时间不同，对照方案略有差异。第一项是3期ENZAMET研究，探讨了恩扎卢胺＋ADT对比第一代ARi＋ADT，结果证实了OS（HR 0.70）和PSA-PFS（HR 0.39）的显著获益；第二项是3期ARCHES研究，探讨了恩扎卢胺＋ADT对比安慰剂＋ADT，结果证实了rPFS（HR 0.63）和OS（HR 0.66）显著获益。
China ARCHES是一项在中国开展的多中心、双盲、随机对照3期研究，在全国27个中心纳入了180例mHSPC患者，随机（2:1）接受恩扎卢胺＋ADT或安慰剂＋ADT治疗，主要终点是至PSA进展时间（TTPP），次要终点包括rPFS、至去势抵抗时间（TTCR）、ORR等。去年在ESMO大会报道的研究结果显示达到了主要终点：恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001）。
△China ARCHES研究主要终点TTPP
此外，该研究的多个次要终点也显示恩扎卢胺的积极获益：影像学疾病进展风险降低67%（rPFS：NR vs 19.4个月，HR 0.330，P＜0.001），去势抵抗风险降低82.8%（TTCR：NR vs 8.3个月，HR 0.172，P＜0.001），PSA降低至不可检测水平的比例（76.3%vs 22.8%）提高2倍多；至首次新抗肿瘤治疗也有显著延迟（HR 0.214）。
△China ARCHES研究次要终点结果汇总
恩扎卢胺在中国mHSPC患者中的安全性表现也非常出色，3-4级的治疗期间不良事件（TEAE，52.1%vs 39.0%）、严重TEAE（35.3%vs 20.3%）、减剂量TEAE（5.0%vs 3.4%）、治疗中断TEAE（16.0%vs 8.5%）、停药TEAE（5.0%vs 3.4%）都与对照组大致相当。
近日，基于China ARCHES研究，中国NMPA批准了恩扎卢胺mHSPC的适应症。至此，恩扎卢胺在国内的适应症已经覆盖nmCRPC、mHSPC和mCRPC，是目前国内外获批适应症最广泛的新型内分泌治疗（NHT）方案之一。我们也期待该治疗方案能够进一步影响国内临床实践，惠及更多中国前列腺癌患者。
04
《肿瘤瞭望》：在mHSPC领域，您认为未来还有哪些重要的研究方向？
林国文教授：近年来，mHSPC领域已经取得了非常多可喜的成绩，众多NHT＋ADT方案能够为此类患者带来生存获益。还有很多研究在NHT＋ADT基础上探讨更多的联合治疗策略，除了我们前面提到的联合化疗、放疗的“三联”方案，近期还有关于联合免疫和5α还原酶抑制剂的研究报道。
免疫检查点抑制剂（ICI）在其他实体瘤中已经取得了非常不错的成绩，但在前列腺癌领域一直乏善可陈，联合免疫治疗是否具有增效协同效果？2023年ESMO报道的3期KEYNOTE-991研究结果，帕博利珠单抗＋恩扎卢胺并不能显著改善rPFS（NR vs.NR；HR 1.2，P=0.95）和OS（NR vs.NR；HR 1.16），未来可能需要我们进行更多前列腺癌免疫治疗的探讨，包括筛选出免疫治疗的优势人群，以及促进前列腺癌从免疫“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的增免协同策略。
5-α还原酶抑制剂（5-ARI）能够抑制睾酮转化为二氢睾酮，并且可能与恩扎卢胺产生协同作用。2024年ASCO报道的2期研究入组了42例转移或非转移去势敏感性前列腺癌（CSPC）老年（≥65岁）患者（BCR 16例，mCSPC 26例），有23例患者完成了恩扎卢胺＋非那雄胺治疗，中位随访5.9年，PSA-PFS仍未达到（NR），中位至PSA最低值时间为8.1个月，中位PSA最低值为0.2 ng/mL，98%的患者达到PSA下降≥90%（PSA90）。当然，这仍然是一个小样本的2期试验探索，我们期待未来有更大样本、更长随访的研究来验证这一联合治疗策略的获益。
参考文献
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林国文教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科
副主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员、
中国初级卫生保健基金会泌尿肿瘤精准诊疗管理委员会常委、
中国生物工程学会肿瘤药物基因组学专业委员会委员、
中国中西医结合学会基层工作委员会委员、
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年常委、
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会委员、
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员、
《前列腺穿刺中国专家共识》、《局部高危前列腺癌围术期治疗共识》主笔专家、
《中国癌症杂志》、《Scientific Reports》杂志编委
上海市医务人员健康科普100强获得者、
医学博士、CDFI超声师、高级健康管理师。
特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
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