国际知名学者、美国Sarah Cannon研究所Vivek Subbiah教授在2025年ESMO靶向抗癌治疗大会（3月3-5日，法国巴黎）上作报告“癌症治疗革命：精准医疗中肿瘤类型无关/不限瘤种（Tumour-agnostic）药物研发的变革历程”。报告指出，虽然这一领域正在快速发展，但要充分实现患者的临床获益，仍需药监政策转变并扩大肿瘤基因谱分析的可及性。

 

 

过去十年间，肿瘤学领域经历了一场范式转变，至少部分摆脱了基于器官或组织学类型的治疗模式，转向跨肿瘤类型的分子导向治疗。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个真正意义上的不限瘤种分子导向疗法——帕博利珠单抗用于既往经治进展的不可切除或转移性错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤患者（Ann Oncol.2024;35:936–953）。此后，FDA又批准了另外两个免疫治疗适应症：一个针对dMMR/MSI-H肿瘤，另一个针对肿瘤突变负荷（TMB）高的肿瘤（Ann Oncol.2024;35:936–953）。此外，小分子抑制剂已获批用于治疗NTRK融合和RET融合，随着BRAF V600E突变实体瘤联合治疗方案的获批，不限瘤种治疗的复杂性进一步提升。近期，首个抗体偶联药物（ADC）获得FDA加速批准，用于特定HER2阳性（免疫组化结果3+）实体瘤患者。

 

然而，泛癌种疗法在美国以外部分国家/地区的推广目前仍受限制，主要源于药监审批的障碍。例如，与美国约10种获批方案相比，欧洲药品管理局（EMA）仅批准了少数不限瘤种类型分子靶向治疗方案，包括拉罗替尼、恩曲替尼、近期获批的瑞波替尼（用于NTRK融合）和塞普替尼（用于RET融合）。尽管FDA大部分批准基于单臂试验数据，但其他国际药监机构要求随机试验证据，考虑到大多数不限瘤种靶点的罕见性，这类试验在技术上具有挑战性或需数十年才能完成。

 

为构建“协助和优化不限瘤种药物研发”的框架，ESMO精准医学工作组联合国际多学科专家团队近期开发了ESMO不限瘤种分类和筛查（ETAC-S），用于评估不限癌种分子引导治疗的潜力（Ann Oncol.2024;35:936–953）。ETAC-S对不限瘤种疗法的最低标准包括：提供坚实的临床前机制证据，并结合I-II期临床试验的前瞻性证据。临床数据需证明在三分之二研究的肿瘤类型中（且至少涵盖四种肿瘤类型），每瘤种至少五例可评估的难治性疾病患者中，五分之一患者出现客观缓解。此外，研究团队提出了概念分类体系（conceptual taxonomy），将精准治疗药物分为"肿瘤无关型（tumour-agnostic）"、"肿瘤调控型（tumour-modulated）"或"肿瘤限制型（tumour-restricted）"。虽然部分疗法确属肿瘤无关型，但其他疗法的活性可能显著受肿瘤特异性生物学特征调控（如PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变/同源重组缺陷肿瘤），或疗效仅限于具有特定肿瘤生物学特征的患者（如PI3K抑制剂治疗PIK3CA突变乳腺癌）。

 

对不限瘤种疗法价值的日益认可及ETAC-S等倡议，正在推动更多此类疗法的开发。但实现不限瘤种药物成功进入临床、广泛可及的关键在于精准定位合适的患者。为实现这一目标，全面的肿瘤基因谱分析——包括DNA测序、RNA测序（检测融合基因）和免疫组化（检测HER2/neu阳性）——需纳入常规诊断流程以发现可干预的分子变异。克服肿瘤异质性和解决耐药机制也是提升疗效需要攻克的重要挑战。

 

展望未来，基于人工智能（AU）的技术有望进一步推动不限瘤种治疗的变革。这类技术具有释放更广泛靶点的巨大潜力，从而将不限瘤种治疗策略的适用范围扩展到更多患者群体。

 

参考文献

1.Subbiah V.Revolutionising cancer treatment:The transformative odyssey of tumour-agnostic drug development in precision medicine