前列腺癌（PCa）是全球第二常见的男性恶性肿瘤，每年新发病例超过140万，死亡病例超过37万，而我国PCa发病率及病死率近年来也呈上升趋势。大多PCa患者经治疗最终会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。近年来，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）在CRPC人群中进行了广泛的临床研究，目前已有奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利等4个PARPi药物在国内外获批用于mCRPC患者的治疗。随着PARPi临床应用的推广，此类药物的一些特征性不良反应引起了广泛关注。在此背景下，由国内多位泌尿肿瘤领域大咖共同参与完成的《前列腺癌PARP抑制剂安全管理共识》正式发表。

 

本期肿瘤瞭望特别邀请共识主要执笔专家之一、四川大学华西医院泌尿外科沈朋飞教授详细解读共识内容，同时邀请共识专家组组长四川大学华西医院泌尿外科魏强教授进行精要点评。

 

 

沈朋飞教授：本篇专家共识以常见PARPi的不良反应类型和管理为核心内容，同时针对医院和科室开展PARPi治疗的条件保障和实施操作两方面进行了共识。首先是医院和科室开展PARPi治疗的条件保障。专家共识指出，开展PARPi治疗的医院应配备经过充分培训的泌尿肿瘤专科医生和专科护士，建议建立完善的MDT诊疗模式和转诊机制。专科医生在使用PARPi前，应向患者及其家属充分告知治疗适应证、治疗计划和可能发生的不良反应，对患者进行全程管理。其次是实施操作（包括用药前患者评估，用药方法和疗效评估）。专家共识推荐前列腺癌患者进行基因检测，评估及了解HRR突变和合并突变情况，充分确认不同PARPi的适应证；评估患者的体能状态、器官功能、合并症和合并用药情况后，应当在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用PARPi。最后是详细的临床风险事件的管理和控制。共识对常见PARPi不良反应进行了归纳整理，包括全身性不良反应，血液系统不良反应，消化系统不良反应，呼吸系统不良反应，心血管系统不良反应和其他不良反应六大方面（表1）。专家共识指出，应充分认识和了解PARPi带来的不良反应，重点关注血液系统不良反应，并熟悉不同PARPi特定的不良反应。

 

表1.不同PARPi单药治疗或联合治疗的血液学和非血液学不良事件发生率

 

PARPi治疗相关不良反应管理的总体原则包括预防、评估不良反应级别、根据不良反应严重程度进行药物剂量调整和对症处理。根据不同PARPi主要研究的数据，共识中罗列了在不同mCRPC患者人群中的PARPi的安全剂量和剂量调整原则。专家共识推荐：建议基于患者用药前肝肾功能水平及合并用药情况，合理选择PARPi，避免联合药物的相互作用带来的不良影响，并使用安全剂量起始治疗。一旦发生PARPi治疗相关不良反应，建议根据不良反应严重程度，合理调整药物剂量。

 

对于上述提到的PARPi常见的6大方面不良反应的处置，共识也分别给出了专家共识推荐：

 

 

专家共识推荐：随访时注意关注患者疲劳症状，如有相关症状，在排除其他原因后，轻中度疲劳者考虑非药物干预，重度疲劳者适当暂停PARPi治疗。

 

 

血液系统不良反应部分指出，不同PARPi在血液系统不良反应发生率和严重程度等方面存在一定差异。例如在GALAHAD研究中，接受尼拉帕利单药治疗的患者3~4级贫血（32.8%）和血小板减少（16.3%）发生率较高。在TALAPRO-2研究中，接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的HRR突变mCRPC患者中，3~4级贫血发生率为40.9%，但仅4%的患者因贫血停用他拉唑帕利。值得注意的是，TALAPRO-2研究中基线时已有50%的患者存在1~2级贫血，这一基础因素可能影响临床试验过程中观察到的贫血发生率。

 

专家共识推荐：根据患者骨髓三系降低的分级，在鉴别和纠正其他病因的基础上，进行输注血液制品、G-CSF、预防性抗生素等对症支持治疗。如果患者持续出现血液学毒性反应，应暂停用药并每周检测一次血常规；如果4周后未恢复，建议转诊至血液科进一步行骨髓和细胞遗传学检查及治疗；如治疗后仍无法恢复，应当停用药物。值得警惕的是，如果患者确诊为MDS/AML，则应终止PARPi治疗并转诊至血液科。

 

消化系统不良反应部分指出，恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、便秘等消化系统不良反应在接受任何PARPi的患者中均较常见，绝大多数为轻中度，3~4级不良反应少见。此外，在部分接受PARPi治疗的患者中观察到血清转氨酶升高的现象，但通常不伴胆红素升高或黄疸症状。MAGNITUDE研究中，接受尼拉帕利/阿比特龙片治疗的患者亦发生血清转氨酶升高。

 

专家共识推荐：在PARPi用药前告知患者可能出现恶心呕吐、腹泻便秘、食欲减退等不良反应，建议患者通过饮食调整等方法进行预防；一旦发生消化系统不良反应，则根据分级对症治疗，重度恶心呕吐可考虑暂停PARPi。建议接受尼拉帕利、卢卡帕利或氟唑帕利治疗的患者监测转氨酶水平，如果转氨酶升高应结合其他方法综合判断有无肝功能受损，必要时调整用药剂量并给予护肝治疗。

 

 

呼吸系统不良反应部分指出，在接受PARPi治疗的mCRPC患者中咳嗽和呼吸困难的发生率均为10%左右，大多为轻中度，3~4级≤2%。在接受奥拉帕利治疗的患者中，非感染性肺炎的发生率为0.8%。呼吸困难可能与贫血有关，但如果同时出现咳嗽、发热或胸部影像学检查异常等表现，应进一步检查。

 

专家共识推荐：对于出现轻中度呼吸系统症状患者，建议进行观察及对症处理，应特别关注奥拉帕利可能带来的肺炎。

 

 

心血管系统不良反应部分指出，MAGNITUDE研究显示，接受尼拉帕利/阿比特龙片治疗的mCRPC患者中高血压发生率为31%(其中3级：15%)，心律失常发生率为12%（其中3级：2%）。尼拉帕利引起高血压等心血管毒性的机制可能与其影响多巴胺和去甲肾上腺素代谢功能有关。PROfound和PROpel研究汇总数据显示，奥拉帕利治疗组中约8%的mCRPC患者出现静脉血栓栓塞（VTE），6%的患者出现肺栓塞。考虑到晚期肿瘤患者本身存在较高的静脉血栓栓塞风险，且受试者在入组前曾接受或入组后持续接受雄激素剥夺治疗（ADT）治疗，可能导致静脉血栓栓塞风险升高，PARPi治疗期间应尤其警惕这一严重不良反应的发生。

 

专家共识推荐：不同PARPi具有不同的心脑血管疾病不良反应表现。如果出现相关症状，建议进行药物剂量调整，并联系相应内科医师辅助评估与治疗。

 

 

专家共识推荐：接受卢卡帕利或氟唑帕利治疗的患者如果出现血清肌酐升高，应定期复查，必要时调整用药剂量。接受卢卡帕利治疗的患者如果发现胆固醇升高，可基于严重程度给予他汀类药物治疗。

 

 

通过既往的多项研究和近年来的临床使用经验，我们知道不同PARPi在不良反应方面具有一些共性和特性，在充分了解药物特点的基础上合理预防、监测、评估和处理可能出现的不良反应，能够帮助患者有更大获益。该专家共识比较全面的归纳了不同PARPi的不良反应发生率和相应的处理原则，有利于指导临床更规范地使用PARP抑制剂。