近年来，免疫治疗在妇科肿瘤领域经历了从探索到突破的快速发展。随着多项关键研究的突破性进展，免疫联合治疗正在重塑宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的治疗格局。本期，《肿瘤瞭望》荣幸邀请中国医学科学院肿瘤医院佐晶教授系统梳理妇科肿瘤免疫治疗的最新进展，剖析临床挑战，并展望未来发展方向。
编者按：近年来，免疫治疗在妇科肿瘤领域经历了从探索到突破的快速发展。随着多项关键研究的突破性进展，免疫联合治疗正在重塑宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的治疗格局。本期，《肿瘤瞭望》荣幸邀请中国医学科学院肿瘤医院佐晶教授系统梳理妇科肿瘤免疫治疗的最新进展，剖析临床挑战，并展望未来发展方向。
佐晶教授
中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科副主任医师
北京妇产学会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会宫颈癌整合防筛专委会常委
抗癌协会妇科肿瘤专业委员会青年委员
抗癌协会肿瘤筛查及早诊早治专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会委员
中国研究型医院学会妇产科学专业委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO妇科肿瘤专家委员会秘书
2018年美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center及美国休斯敦M.D Anderson Cancer Center访问学者
肿瘤瞭望：妇科肿瘤免疫治疗近年来取得了显著进展，尤其是在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌等领域的应用。首先能否请您介绍一下目前妇科肿瘤免疫治疗的主要进展？
佐晶教授：近年来，妇科肿瘤免疫治疗领域取得了一系列突破性进展，多项重要临床研究为不同瘤种的治疗策略带来了新的变革。我将从宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌三个方面，系统阐述近两年来免疫治疗的最新研究进展。
在宫颈癌领域：
KEYNOTE-826和KEYNOTE-A18研究已取得阳性结果，使帕博利珠单抗联合同步化疗成功获批复发/转移性宫颈癌免疫一线治疗及局晚期宫颈癌的适应症。
国研免疫检查点抑制剂在复发/转移性宫颈癌领域也取得突破。COMPASSION-16研究结果于去年发表在《柳叶刀》主刊，结果显示：卡度尼利单抗联合化疗±贝伐珠单抗较对照组显著降低38%的疾病进展风险和36%的死亡风险，实现了全人群获益。这一重要成果不仅在国际学术界发出了中国研究者的声音，同时也推动了国产免疫检查点抑制剂的研发进程。
在子宫内膜癌方面：
RUBY Part 2和DUO-E研究取得了重要突破。这两项研究证实，在免疫治疗基础上联合多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂可进一步改善pMMR和MSS人群的无进展生存期（PFS）。
KEYNOTE-B21研究结果显示，对于新诊断、接受根治性手术且术后无疾病证据的高危子宫内膜癌患者，术后采用帕博利珠单抗联合辅助化疗可显著改善dMMR人群的PFS，凸显了免疫治疗在该人群中的重要价值。
卵巢癌作为预后最差的妇科恶性肿瘤，既往多项免疫抑制剂治疗卵巢癌的Ⅲ期研究均以失败告终，其后续进展同样值得关注：
DUO-O研究显示三药（贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利）维持治疗较贝伐珠单抗维持可降低39%的疾病进展风险，其未设置PARP抑制剂对照组，且三药维持治疗因不良事件（AE）导致的终止治疗达到26%，临床应用需谨慎权衡。
今年公布的KEYLYNK-001研究取得阳性结果，帕博利珠单抗联合奥拉帕利维持治疗在CPS≥10人群和ITT人群中分别降低34%和29%的疾病进展/死亡风险。
正在开展的FIRST研究将回答尼拉帕利+多塔利单抗vs.尼拉帕利一线维持治疗能否进一步获益，该研究设置了三个对照组，我们期待预计今年公布的FIRST研究结果，相信能为卵巢癌免疫治疗提供更多临床实践指导。
肿瘤瞭望：在妇科肿瘤的免疫治疗中，临床应用已经取得了一些成果，但也面临诸多挑战。您认为当前妇科肿瘤免疫治疗在临床实践中面临的最大挑战是什么？
佐晶教授：从临床实践角度来看，突破免疫治疗耐药仍是目前面临的最大挑战。以宫颈癌为例，单药治疗的有效率通常难以突破30%，而通过免疫联合化疗±贝伐珠单抗的方案，可将客观缓解率显著提升至70%～80%。这一现象同样体现在子宫内膜癌治疗中，我们观察到免疫联合化疗以及PARP抑制剂均可显著改善患者生存获益。这些临床证据提示，多模式联合治疗策略可能是克服耐药的有效途径。
基于现有研究数据，我认为突破免疫耐药可从以下四个方向进行探索：首先，开发新型联合治疗方案；其次，探索过继细胞疗法，如CAR-T细胞、CAR-NK细胞等；第三，研发治疗性疫苗；最后，开发双特异性抗体等新型免疫治疗药物。目前多项相关临床试验正在进行中，期待这些研究能为妇科肿瘤患者带来更多治疗选择，最终改善免疫治疗耐药的临床困境。
肿瘤瞭望：展望未来，您认为妇科肿瘤免疫治疗的发展方向是什么？除PD-L1表达和MSI状态外，哪些新兴生物标志物在预测妇科肿瘤免疫治疗疗效方面展现出潜力？
佐晶教授：从免疫治疗的发展历程来看，PD-1/PD-L1通路的发现开创了免疫检查点抑制剂治疗的新纪元。最初，陈列平教授将新发现的基因/蛋白命名为B7-H系列，其中的B7-H1，即现在所熟知的PD-L1是该系列首个被鉴定的成员。随着研究的深入，B7家族成员在免疫调控中的作用逐渐被阐明，推动了更多免疫相关靶点的开发。当前药物研发已不仅限于PD-1和CTLA-4等经典靶点，更多新型免疫靶点正在临床前和临床研究中探索。
对于妇科肿瘤免疫治疗的未来发展，我认为以下方向值得关注：首先，新型免疫靶点的开发仍是关键突破点，期待更多靶点能在妇科肿瘤中取得阳性结果并获批适应症；其次，成熟靶点与其他抗肿瘤治疗方式的联合应用也是重要发展方向。
在生物标志物研究方面，目前主要聚焦于两个方向：一是肿瘤细胞表面配体表达谱，包括已较为明确的B7-H3、B7-H4等B7-H家族成员；二是新型免疫生物标志物的开发，如dMMR、MSI-H、TMB-H等。随着机制研究的深入，TCL克隆扩增、基因突变谱、T细胞炎症表达谱等都可能成为新的预测标志物。
近年来在临床研究快速发展的同时，免疫治疗的机制研究也取得了爆发式的进展。我们期待在组学时代和分子分型技术的推动下，更多经过严格验证的生物标志物能够完成临床转化，最终实现精准治疗的目标，为患者带来切实的临床获益。
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