中国唯一获批用于肺癌的PD-1抑制剂

 

　　欧狄沃是中国首个获批上市的PD-1抑制剂，也是目前唯一获批可用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次获批是基于一项名为CheckMate-078的关键、随机III期临床研究。从递交上市申请到获得批准再到正式上市，历时仅9个多月。

 

　　欧狄沃在大多数国家和地区已成为晚期NSCLC二线标准治疗，获得国际/国内权威指南的一致推荐。截止2017年，在PD-(L)1单克隆抗体的市场中，欧狄沃的年度市场份额保持第一。

 

　　持久应答，长期生存

 

　　与传统疗法不同， PD-1抑制剂欧狄沃是通过激活人体自身免疫系统来持续抗击肿瘤，能给患者带来长期生存获益和持久免疫应答，且安全性及耐受性良好。

 

　　持续应答：免疫治疗一旦起效，患者有可能获得长期缓解。CheckMate-017/057研究中部分3年存活患者仍在持续应答，CA209-003研究中75%的5年生存患者仍在应答。肿瘤对免疫检查点抑制剂长期应答的现象在其他瘤种的研究中也有观察到。I期CA209-003研究的2年总生存率为24%，3年生存率18%，5年生存率16%，两年、三年和五年生存率变化不大，这个变化过程和化疗等传统疗法不一样，这也是持续免疫应答的体现。

 

　　长期生存获益：许多肿瘤免疫治疗临床试验的生存曲线会出现“长尾”效应。目前，肺癌免疫治疗随访时间最长的生存数据来自于CA209-003研究：经治晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗后，5年生存率从化疗时代的不到5%提升至16%。欧狄沃可大幅降低晚期NSCLC患者的死亡风险，使患者从治疗中获得生存获益。

 

 

　　在中国患者为主的经治晚期非小细胞肺癌（包括鳞状NSCLC和非鳞NSCLC）人群中开展的CheckMate-078研究显示，其阳性结果与分别在鳞癌和非鳞癌患者中开展的两项全球性研究CheckMate-017/-057一致。

 

　　CheckMate-078研究首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗（多西他赛），且纳武利尤单抗能够显著改善OS、PFS、ORR等多项研究终点，毒性也比化疗更低。此外，亚组分析发现，无论PD-L1表达与否，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益。相比国际研究，CheckMate-078研究也有自己的特点，如中国鳞癌患者的效果好于欧美人群等。

 

　　横跨9大瘤种，获批17个适应症

 

　　虽然欧狄沃在中国获批用于经治晚期非小细胞肺癌治疗，但它在癌症治疗领域的应用空间并不限于此。欧狄沃是全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂，目前已在超过65个国家及地区获批17个适应症，涉及肺癌（NSCLC和SCLC）、黑色素瘤、结直肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌和膀胱癌在内的9个瘤种。

 

　　同时，欧狄沃是首个且目前唯一被美国FDA批准用于既往接受过含铂化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫疗法。这项批准是基于CheckMate-032 I/II期研究SCLC队列的研究数据：中位持续应答时间为1个月（范围0~44.2个月），17%的患者纳武利尤单抗治疗超过6个月，9%患者超过1年。欧狄沃的获批终结了小细胞肺癌（SCLC）“药荒”时代。

 

　　此外，欧狄沃是首个也是目前唯一在肝细胞癌（HCC）上获美国FDA批准的免疫肿瘤药物，为接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者提供了新的治疗选择。全球多中心CheckMate-040研究显示，纳武利尤单抗的长期生存获益、肿瘤缓解率和缓解持续时间都很出色：长期生存达到28.6个月（未接受过索拉非尼）和15.6个月（接受过索拉非尼）；肿瘤缓解率达到20%（未接受过索拉非尼）和14%~19%（接受过索拉非尼）；缓解持续时间达到17个月（未接受过索拉非尼）和16.6~19个月（接受过索拉非尼）。安全性方面，3~4级治疗相关不良反应为29%（未接受过索拉非尼）和18%（接受过索拉非尼），安全性可控可逆。

 

　　在胃癌方面，欧狄沃同样势如破竹，在多个国家和地区获批用于不可切除晚期或复发性胃癌。大型III期ATTRACTION-2研究发现，与安慰剂相比，纳武利尤单抗使患者的死亡风险显著降低了37%，12个月总生存率也显著高于安慰剂组（26.2% vs 10.9%）。纳武利尤单抗的客观有效率（ORR）为11%，缓解持续时间（DOR）为9.5个月。值得一提的是，纳武利尤单抗的3~4级不良反应仅为10%，而因治疗相关不良事件所致的停药率仅为3%，与安慰剂组的2%相似。

 

　　而备受瞩目的欧狄沃+Yervoy? （伊匹木单抗注射液）双IO联合方案也是捷报频传。作为全球首个获监管机构批准的免疫肿瘤I-O药物联合疗法，欧狄沃+Yervoy?（伊匹木单抗注射液）已在全球54个国家和地区获批用于转移性黑色素瘤的治疗。

 

　　（伊匹木单抗尚未在中国上市）

 

　　前景可待，未来可期

 

　　欧狄沃应用于临床后，积累和提炼了目前所有PD-1抑制剂中最多的真实世界数据，能为临床提供更多的指导。基于来自法国、意大利、西班牙、俄罗斯、阿根廷及中国台湾EAP的真实世界研究数据，欧狄沃的疗效和安全性与既往临床试验一致。我们迫切期待来自中国的NSCLC免疫治疗的真实世界大数据。

 

　　此外，为进一步满足中国高发肿瘤患者未尽的治疗需求，百时美施贵宝目前在中国有26项已经（正在）开展的免疫肿瘤临床研究，其中大多数为III期临床研究，覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个瘤种，以期为更多中国肿瘤患者提供先进的治疗手段，利用有效的I-O疗法提升中国肿瘤患者的治疗效果和生存获益。