编者按：第61届美国血液学年会于2019年12月7～10日在美国城市奥兰多举行。作为血液学的盛会，ASH汇集了全球顶级血液疾病领域专家来共同回顾一年来的收获并指导当前临床实践，同时为新的研究和进展指明方向。当地时间12月9日上午，吉林大学白求恩第一医院的靳凤艳教授在“Myeloma: Biology and Pathophysiology， excluding Therapy: Molecular Mechanisms of Pathogenesis， Drug Sensitivity， and Resistance; and Role of Bone Marrow Microenviroment and Host Microbiome in Myeloma PathogenesisHematology Disease Topics & Pathways:Diseases， multiple myeloma， cell regulation， Biological Processes， Plasma Cell Disorders， Lymphoid Malignancies， genomics， pathogenesis， proteomics， signal transduction”专场上代表课题组做了“IRF4 Is Reciprocally Dysregulated Via NF-Κb-Dependent Expression and Loss-of-Function Mutations in Multiple Myeloma”口头报告。《肿瘤瞭望》特邀请靳凤艳教授与我们一起回顾这篇文章内容，并加以点评。
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靳凤艳教授
多发性骨髓瘤机制研究新突破：IRF4突变或许预示更好的生存结局
研究简介
背景：干扰素调节因子4（IRF4）是一种转录因子，参与B细胞活化及浆细胞分化等过程。在多发性骨髓瘤（MM）中，IRF4被认为是CRBN/IKZF调控MYC表达的主要下游靶点，IRF4在MM细胞中的表达和功能调控尚不清楚。
方法：该研究采用DNA测序，全外显子RNA测序、定量蛋白质组学和翻译后修饰（PTMS）绘图等技术来探索初治MM患者样本或耐药细胞系中的基因突变、转录调控异常或翻译后修饰（PTM）变化等。流式细胞术、定量PCR和Western blot方法用于监测细胞凋亡或靶基因的mRNA和蛋白表达水平。分别用野生型或突变型IRF4对研究样本进行稳定转染以评价IRF4基因的功能，通过MM全基因组GEP数据库分析来验证IRF4及其靶基因在MM患者中的临床意义。
图1: IRF4是多发性骨髓瘤的致癌因子。
图2: Btz/NF-kB抑制剂可以下调IRF4
图3: Mcl-1抑制剂（S63845）均可克服IRF4过表达所致的BTZ耐药性。
结果：①硼替佐米（BTZ）耐药的MM细胞表现出典型和非典型NF-κB信号级联的多个关键蛋白水平的显著增加，这与NF-κB转录活性增加有关。②野生型IRF4的过度表达急剧降低了药物对BTZ单独或与NFκB抑制剂联合的敏感性。但IRF4过表达并不能阻止NF-κB依赖基因（如bcl-xl、TNFAIP3/A20）的失活和下调，这表明IRF4作用于NF-κB的下游。③IRF4过表达未能恢复MYC的表达，而CIAP1和Mcl-1在mRNA水平和蛋白水平的表达均显著下调。并且IAP抑制剂（Birinapant/TL32711）或Mcl-1抑制剂（S63845）均可克服IRF4过表达所致的BTZ耐药性。
图4:IRF4突变提示MM患者有更好的预后。
结论：IRF4在MM细胞中高表达，可能通过NF-κB依赖的机制作用于NF-κB信号通路的下游，直接作用于CIAP1和MCL-1从而产生耐药性（并非作用于MYC）。然而，在MM患者中的IRF4点突变（至少在某些赖氨酸位点）可能导致功能丧失，或许预示更好的生存结局。
专家点评
该项研究发现，一种称为干扰素受体因子4（IRF4）基因作为多发性骨髓瘤中重要分子靶点，其在肿瘤细胞中的表达和功能主要受转录水平和基因突变的调节，根据IRF4及其下游原癌基因MYC的表达水平，多发性骨髓瘤可以被分为至少三个分子亚型，发现IRF4并非在所有多发性骨髓瘤患者中表达，而MYC既不仅受IRF4调节，也不代表IRF4的唯一下游靶基因。在此基础上，研究组进一步发现并鉴定了骨髓瘤细胞中IRF4表达表达的新调节机制、以及IRF4新的下游靶点。同时发现，与大多数癌基因突变不同，多发性骨髓瘤中IRF4突变为功能失活突变（loss-of-function），是一种预后良好的标志。因此，该研究的发现不仅有利于解析骨髓瘤耐药（包括来那度胺、硼替佐米）的耐药机制，也为多发性骨髓瘤的精准分型和治疗（特别是针对IRF4和MYC的靶向疗法）提供了新的思路。
专家简介
靳凤艳
吉林大学白求恩第一医院主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
中国老年学和老年医学学会老年病学分会常委
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液学专家委员 主任委员
中国女医师协会血液专业委员会青年副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴专业委员会委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
美国血液学会（ASH）国际会员（International Member）
International Society for Experimental Hematology (ISEH）资深会员 (Active Member)
Asian-Pacific Journal of Medicine (亚太医学期刊）编委
中国国家自然科学基金评审专家库成员，FASAB Journal等多种国际学术 期刊同行审稿人。主持国家自然基金面上项目3项、省级项目多项。以第一或通讯作者在SCI杂志发表论文30余篇。
主要从事以浆细胞疾病如多发性骨髓瘤、淀粉样变和恶性淋巴瘤的临床诊治及其转化性研究
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