GLOBOCAN 2020数据显示,乳腺癌已超越肺癌成为全球发病率最高的癌症,死亡率则高居全球第五[1]。在乳腺癌分子分型中,HR+/HER2-占比最高[2],是临床关注的重点。本文将就“HR+内分泌诊疗百花齐放新时代”话题进行整理分享,以纵览内分泌治疗百余年历史的视角,介绍HR+乳腺癌治疗时代的变迁,展望未来以精准治疗进一步改善患者预后、实现“健康中国”伟大蓝图。
编者按:GLOBOCAN 2020数据显示,乳腺癌已超越肺癌成为全球发病率最高的癌症,死亡率则高居全球第五[1]。在乳腺癌分子分型中,HR+/HER2-占比最高[2],是临床关注的重点。本文将就“HR+内分泌诊疗百花齐放新时代”话题进行整理分享,以纵览内分泌治疗百余年历史的视角,介绍HR+乳腺癌治疗时代的变迁,展望未来以精准治疗进一步改善患者预后、实现“健康中国”伟大蓝图。
乳腺癌的内分泌治疗几乎与外科治疗同步,已贯穿近现代医学百余年历史,从19世纪末Thomas Beatson开展首例卵巢切除术,到20世纪中后叶开始兴起的雌激素受体调节剂(SERM)、芳香化酶抑制剂(AI)、雌激素降解剂(SERD)、卵巢抑制剂(OFS)药物去势;进入二十一世纪后,mTOR抑制剂(mTORi)、CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)、PI3K抑制剂(PI3Ki)等靶向治疗开启了内分泌联合治疗时代。
早期乳腺癌的治疗目标是追求治愈、改善生活质量。5年TAM或AI辅助治疗标准确立以来,HR+早期乳腺癌患者的DFS显著改善,并与其他亚型拉开差距;但这种差距随着新型治疗药物的出现而逐渐消失[3-5]。另一方面,从国内外的大样本长期随访数据来看,HR+早期乳腺癌术后有两个复发高峰(第2—3年、第7—10年),5年辅助内分泌治疗后仍存在复发和死亡风险[6-7]。
5年TAM
1985年报道的NATO研究首先发现2年TAM辅助治疗可较安慰剂治疗显著降低复发风险和死亡风险[8];1989年报道的NSABP研究则进一步将TAM延长至5年,可见显著的DFS获益[9];2001年报道的NSABP-Re研究则显示10年和5年TAM获益相当[10]。这些早期的随机对照研究(RCT)较为粗放,涵盖绝经前和绝经后患者。
绝经后5年AI
2002年报道的ATAC研究则开启了AI治疗时代,证明5年阿那曲唑用于绝经后HR+早期患者,可较5年TAM显著降低复发风险(HR 0.84,95%CI:0.75~0.93;P=0.001)[11-12],此后的BIG 1-98研究也获得相似结果[13];MA.27研究则显示5年甾体AI和非甾体AI获益相当[14]。基于这些研究证据,5年AI成为绝经后早期HR+乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗。
绝经前联合OFS
对于绝经前患者,SOFT研究证实TAM或AI联合OFS可改善5年DFS(84.7%vs 86.6%vs 89%)[15],ASTRRA同样显示在5年TAM基础上联合2年戈舍瑞林可使5年DFS提高3.6%(87.5%vs 91.1%)[16];HOBOE-2研究则显示,接受5年OFS+AI辅助内分泌治疗患者的5年DFS可较5年OFS+TAM提高7.8%(85.4%vs 93.2%)[17]。因此,联合OFS已经成为绝经前有复发风险因素早期HR+患者的标准治疗。
值得一提的是,SOFT研究中有超过一半的患者随机分组前接受过化疗,且化疗亚组患者OFS+TAM和OFS+AI治疗的5年DFS率分别提高3.6%和6.7%[18];而ASTRRA研究入组患者则都接受过化疗[19]。由此可见,具有化疗特征的绝经前患者是OFS强化治疗的获益人群。
ET疗程的延长
ATLAS研究证实10年TAM可相较于5年TAM降低乳腺癌复发(≥10年:RR 0.75)和死亡(≥10年:RR 0.71)风险[20]。AI延长治疗的研究较多,不同研究的疗程和药物有所差异,MA.17R、NSABP B-42、DATA、AERAS等几项研究有DFS获益结果。例如,AERAS研究中5年阿那曲唑或2-3年TAM序贯2-3年阿那曲唑的患者,继续延长使用5年阿那曲唑可使DFS显著提高7.5%(91.9%vs 84.4%,HR 0.548,P=0.0004)[21]。2018年报道EBCTDG荟萃分析同样支持,延长AI可显著减少复发风险[22]。
CDK4/6i强化辅助
对于淋巴结阳性等高危患者,接受辅助化疗和AI内分泌治疗,仍有较高的复发风险,MonarchE研究首次证实在高危患者中,CDK4/6i+ET可进一步降低iDFS事件风险,3年iDFS率分别为88.8%和83.4%(差异为5.4%;HR 0.70,P<0.0001)[23]。
指南推荐
基于上述循证医学证据,当前HR+早期乳腺癌的辅助内分泌治疗,国内指南[24-25]按照绝经后、绝经前,以及不同风险分层的患者进行推荐,对辅助治疗的强度和时长进行个体化的决策推荐。总体上,绝经前患者应联合OFS,耐受性良好的、未绝经的中高危患者可序贯5年AI或TAM,耐受性良好的绝经后患者可序贯5年AI,高危患者可在ET基础上联合CDK4/6i。
总结和展望
历经多年探索,内分泌治疗疗效确切、安全性好,是HR+乳腺癌的治疗基石。在以追求治愈、改善生活治疗为目标的HR+早期治疗方面,内分泌的升阶与化疗的降阶是HR+早期乳腺癌的治疗优化策略。内分泌治疗的升阶模式主要包括药物强度的增加和疗程的延长;而且近年来CDK4/6i开始应用于早期治疗。
展望未来,HR+乳腺癌可在内在亚型(Normal-like,Claudin-low,Luminal A,Luminal B,Basal-like,HER2-enriched)的细分指导下进行精准治疗。随着治疗药物的突破和增加,乳腺癌患者的生存预后呈改善趋势。在肿瘤慢病管理时代,应力争让更多晚期患者实现长久的带瘤生存,更多早期患者获得治愈,推动“健康中国2030”伟大蓝图的实现。
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审批号:CN-125447
有效期:2024-12-7
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