编者按：2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月16～21日以在线形式圆满召开。本届大会CDK7靶点抑制剂Samuraciclib亮相，让我们看到了其在HR+乳腺癌和三阴性乳腺癌治疗领域的良好抗肿瘤活性。肿瘤瞭望特邀南昌市第三医院乳腺内科陈文艳教授对该药物相关研究进行了介绍和点评，以飨读者。
研究简介
研究背景：
CDK7是一个关键激酶，可以调节细胞分裂；控制致癌基因转录；调控核受体功能，尤其是雌激素受体。早在20多年前，就已经有研究发现肿瘤细胞中CDK7表达增高，在小鼠移植瘤实验中，CDK7抑制剂具有良好的耐受性并有效减少体内肿瘤的生长。本次ESMO会议报道的一项口服、选择性CDK7抑制剂samuraciclib（CT7001）治疗晚期恶性实体瘤的首次人体、模块化I/II期临床研究的结果，让我们看到在三种CDK4/6抑制剂在临床上获得巨大成功之后，CDK7抑制剂有望成为抗肿瘤药物中最具希望最具前景的新一类的CDKs选择性抑制剂。
研究方法：
本研究是一项评估CT7001治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步疗效的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，分为M1、M2和M4三个部分。M1A部分为剂量递增研究，患者接受120、240、360、480mg 每天口服一次（OD）和180mg 每天口服两次（BID）的CT7001治疗，根据安全性和耐受性数据评估确定最小生物活性剂量（MBAD）和最大耐受剂量（MTD）；在MBAD剂量下，M1A设置连续肿瘤活检患者队列以进行CT7001的PK/PD研究，M4部分主要研究食物对CT7001单药PK的影响。根据M1A阶段剂量递增结果，将在M1B和M2部分进行适应症扩展研究，主要评估 CT7001单药治疗晚期 TNBC 患者，或联合氟维司群治疗HR+乳腺癌患者的初步抗肿瘤活性。
研究结果：
M1A招募了33位患者，分5组，每天口服一次的，有四个剂量组120mg、240mg、360mg、480mg，第5组为180mg 每天口服两次。另有11例患者采用PB队列进行药效学评估。M4 招募了15位患者，M1B招募了23位患者。
在120mg、240mg、360mg组，最常见的药物不良反应为1-2级恶心、呕吐及腹泻。480mg组，3/6例患者发生剂量限制性毒性（3级腹泻、3级口腔黏膜炎、3级呕吐。180mg 每天口服两次组，1/7例患者出现剂量限制性毒性（4级血小板减少）。240mg与360mg为临床相关剂量，其中360mg为初步推荐的Ⅱ期剂量。在禁食患者中，平均达峰时间1.5～4小时，平均半衰期为75小时，8～15天达稳态血药浓度。增加剂量后，血浆暴露量按比例增加，在整个给药期间，都达到了药理学上的活性暴露。食物对暴露没有临床意义上的明显影响。
在M1A和M4的所有可以RECIST评估的患者中，有57%（25/44)的患者在第一次肿瘤评估为疾病稳定，包括HR+乳腺癌可达到PR，在四位去势抵抗性前列腺癌患者中观察到PSA的降低。初步的肿瘤活检数据支持肿瘤靶点的参与。20例三阴乳腺癌进行了RECIST评估，12例患者在首次评估时病情稳定，3例患者的治疗超过一年。
研究结论：
Samuraciclib（CT7001）是一种口服有效的选择性CDK7抑制剂，360mg一天一次是最大耐受性剂量，药物不良反应主要为1-2级胃肠道事件，可逆转，可管理。晚期恶性肿瘤患者给药后，持久的疾病稳定甚至缓解，证明了该药良好的抗肿瘤活性。
专家点评
CDK7是一个346氨基酸激酶，与细胞周期蛋白H和MAT1一起组成了三聚体--CDK激活激酶（CAK），CAK激活细胞周期中的CDKs 1、2、4和6磷酸化，驱动细胞周期的进程。
G1期CDK7抑制剂可阻断CDK2激活并延迟S期， S/G2期CDK7抑制剂可阻断CDK1激活让有丝分裂停滞。此外，CAK作为转录因子TFIIH的组成部分，也具有调节转录的作用。既可以按下致癌基因转录的起始键，还可以让转录得以持续。同时，多种转录因子如p53、雌激素受体、雄激素受体的活性也受CDK7介导的磷酸化调控。由于CDK7在调节细胞周期和转录方面的双重作用，作为抗癌药物的靶点进行研究，颇具希望。迄今为止，四种选择性CDK7抑制剂ICEC0942（CT7001）、SY-1365、SY-5609和LY340515已进展到Ⅰ/Ⅱ期临床试验，用于治疗晚期恶性实体瘤。
在本研究中，招募的患者有乳腺癌、肠癌、肺癌、前列腺癌等，乳腺癌患者占据大多数，总体的疾病控制率为53%。240mg组疾病控制率为60%；360mg组疾病控制率为64%。雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，CDK7、cyclin H和MAT1过表达，并在mRNA水平上共同参与调控。研究者分享了一位59岁PIK3CA突变的HR+乳腺癌肝转移患者接受CT7001 240mg单药治疗7个月，肝脏转移灶缩小39%，达到PR。这位患者之前接受了五线内分泌治疗（依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、阿那曲唑、氟维司群），四线化疗（紫杉醇、艾立布林、卡培他滨、FEC）。同时在三阴乳腺癌，也看到了CT7001的疗效，有三位患者用药后疾病已经稳定超过一年。药物不良反应主要是1-2级胃肠道症状，没有中性粒细胞的减少，也没有脱发。
CDK4/6抑制剂在临床上的广泛应用，因疗效显著而大放异彩，乳腺癌内分泌治疗进入一个崭新的时代，而CDK4/6抑制剂治疗后，耐药患者的后续治疗，迅速成为临床亟需解决的问题之一。选择性CDK7抑制剂的成功研发，可否续写CDKi家族的荣光，让这类患者未来多了一个新的选择呢？值得期待！当然，在三阴乳腺癌中，更是翘首期盼新的治疗药物，CDK7抑制剂未来可期！
专家简介
陈文艳
南昌市第三医院乳腺内科 负责人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
长江学术带乳腺联盟 副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治
江西培训基地 候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会 主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会
乳腺癌多学科诊疗学组 副主委