卵巢癌一直以来被视为“免疫冷肿瘤”，免疫检查点抑制剂的应用受限。意大利米兰欧洲肿瘤研究所（IRCCS）Nicoletta Colombo在2025年ESMO大会主席研讨会I报告了全球多中心III期ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96试验（摘要LBA3），引发业内热烈讨论。

 

III期ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96试验纳入643名曾接受过1或2线治疗（其中至少包括1种铂类化疗）的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，随机分配至帕博利珠单抗组（n=322）或安慰剂组（n=321）。治疗方案为帕博利珠单抗（400 mg，每6周一次，共18个周期）或安慰剂；所有患者均接受紫杉醇80 mg/m2±贝伐珠单抗（10 mg/kg，每2周一次）。86.0%的患者为高级别浆液性组织学类型，7.8%为透明细胞组织学类型。约四分之三（73.3%）的患者在基线时使用了贝伐珠单抗。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的无进展生存（PFS）。

 

图1：研究设计

 

☆在首次中期分析中，中位随访15.6个月。在非选择意向治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗组的中位PFS为8.3个月，而安慰剂组为6.4个月（风险比<hr/>=0.70；95%置信区间[CI]0.58–0.84；p<0.0001）。在PD-L1阳性肿瘤（PD-L1联合阳性评分[CPS]≥1）患者中，中位PFS分别为8.3个月vs.7.2个月（HR=0.72；95%CI 0.58–0.89；p=0.0014）。

 

图2：首次中期分析时ITT人群PFS数据

 

图3：首次中期分析适CPS＞1%患者的PFS数据

 

☆在第二次中期分析中，中位随访26.6个月时，PD-L1 CPS≥1人群的OS显著改善（18.2个月vs.14.0个月；HR=0.76；95%CI 0.61–0.94；p=0.0053）。无论是否使用贝伐珠单抗，PD-L1 CPS≥1人群的OS改善似乎都具有意义，其中使用贝伐珠单抗的OS HR=0.75（95%CI 0.58–0.97）；未使用贝伐珠单抗HR=0.75（95%CI 0.51–1.11）。

 

图4：在ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96试验中，对于CPS≥1的PROC患者，帕博利珠单抗对比安慰剂（均联合每周紫杉醇，联合或不联合贝伐珠单抗）带来显著OS改善（2025年ESMO大会，LBA3）

 

☆ITT人群中，帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为50.4%，安慰剂组的ORR为40.8%。在CPS≥1人群，帕博利珠单抗组的ORR为53.0%，安慰剂组的ORR为46.6%。

 

图5：ORR和DoR数据

 

☆在该研究中，帕博利珠单抗联合每周紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）的安全性特征可控。在实验组和对照组，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为67.5%和55.3%，TRAE导致严重不良事件的比例分别为33.1%和19.5%，导致死亡的比例分别为0.9%和1.6%，导致任何治疗中止的比例分别为35.9%和28.0%。任何级别的免疫介导不良事件发生率分别为39.1%和18.9%，3级或以上事件发生率分别为11.6%和3.5%。

 

Nicoletta Colombo指出："这些数据支持使用帕博利珠单抗联合周疗紫杉醇（加用或不加用贝伐珠单抗）作为铂耐药卵巢癌患者的新标准治疗。”

 

 

铂耐药复发性卵巢癌（PROC）仍然是一个高度未满足需求的领域，当前治疗选择有限，通常仅能获得有限的缓解率、较短的无进展生存期，且对总生存期影响甚微，亟需更有效的治疗方案。

 

紫杉醇可通过促进抗原呈递和调节肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫。当采用周疗方案（本质上是节拍给药模式）时，可进一步强化免疫效应。因此将周疗紫杉醇与帕博利珠单抗联用具有合理依据，而加用贝伐珠单抗则基于其在铂耐药卵巢癌中的获益证据及其增强免疫反应的潜力。先前有几项试验已证明了贝伐珠单抗和帕博利珠单抗对PROC治疗有益，并为ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96试验提供了强有力的理论依据。III期AURELIA研究（J Clin Oncol.2014;32:1302–1308）报告，在每周紫杉醇基础上加用贝伐珠单抗可使PFS翻倍；随后的一项II期研究（Int J Gynecol Cancer.2018;28(Suppl 2):IGCS8-1482）中，帕博利珠单抗联合每周紫杉醇达到了51.4%的缓解率。LEAP-005研究报告显示，在重度经治的卵巢癌患者中，采用无化疗方案“帕博利珠单抗+乐伐替尼”实现了35%的缓解率（Gynecol Oncol.2024;186:182–190）。

 

ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96试验数据显示PROC患者的无进展生存期有微小但具有临床意义的延长，并且总生存期显著改善。这是首次在非经组织学选择的人群中观察到免疫检查点抑制剂带来的OS获益信号。在首次中期分析中，CPS≥1人群和ITT人群的PFS均获得统计学显著改善，风险比分别为0.72和0.70。帕博利珠单抗组中位PFS达8.3个月，而安慰剂组在CPS≥1人群和意向治疗人群中中位PFS分别为7.2个月和6.4个月。更值得注意的是，帕博利珠单抗组OS获得改善，OS风险比为0.76，中位总生存期延长4个多月——这是铂类耐药卵巢癌报告中最长的生存结局之一，特别是考虑到对照组中位总生存期已达14个月的优异表现。

 

这些结果具有重要的临床意义。它们提示帕博利珠单抗联合周疗紫杉醇（联用或不联用贝伐珠单抗）可能成为铂类耐药卵巢癌的新标准治疗。重要的是，最新数据显示总生存期获益扩展至意向治疗人群，意味着该方案适用于大多数患者。然而，KEYNOTE-B96三药联合方案的可及性可能有限：一些监管机构可能不会批准该方案用于未经选择的人群，因为其临床获益增益可能被认为相当小，而且三联方案的毒性也是选择治疗方案时的重要考虑因素。

 

参考文献Colombo N，et al.Pembrolizumab vs placebo plus weekly paclitaxel±bevacizumab in platinum-resistant recurrent ovarian cancer:results from the randomized double-blind phase 3 ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 study.ESMO Congress 2025-LBA3